سلول های ارائه دهنده آنتی ژن چیست؟ آشنایی با APC

مقدمه‌ای بر سلول های ارائه دهنده آنتی ژن یا APC

سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (APC) یا سلول کمکی، سلولی است که آنتی ژن متصل به مولکول‌های اصلی سازگاری بافتی را روی سطح خود نشان می‌دهد. این فرآیند به عنوان ارائه آنتی ژن شناخته می‌شود. سلول های T این کمپلکس ها را با استفاده از گیرنده های خود (TCRs) تشخیص می‌دهند. APC ها آنتی ژن ها را پردازش کرده و به سلول های T ارائه می‌کنند. تقریباً همه انواع سلول‌ها می‌توانند به نوعی آنتی ژن را ارائه دهند. آنها در انواع بافت‌های مختلف یافت می‌شوند.

سلول‌های ارائه دهنده آنتی ژن تخصصی، از جمله ماکروفاژها، سلول های B و سلول های دندریتیک، آنتی ژن‌های خارجی را به سلول های T کمکی ارائه می‌کنند، در حالی که سلول‌های آلوده به ویروس (یا سلول‌های سرطانی) می‌توانند آنتی‌ژن‌ها با منشا داخل سلولی را به سلول‌های T سایتوتوکسیک ارائه دهند. علاوه بر خانواده پروتئین‌های MHC، ارائه آنتی ژن، به سایر مولکول‌های سیگنال دهی تخصصی روی سطوح سلول های APC و سلول‌های T متکی است.

سلول‌های ارائه دهنده آنتی‌ژن برای پاسخ ایمنی فعال، ​​موثر و حیاتی هستند، زیرا عملکرد سلول‌های T سایتوتوکسیک و T کمکی به APCها وابسته است. ارائه آنتی‌ژن به ایمنی فعال ​​اجازه بروز می‎دهد و می‌تواند به پاسخ‌های ایمنی علیه پاتوژن‌های داخل سلولی و خارج سلولی کمک کند. همچنین در دفاع ازبدن در برابر تومورها نقش دارد.

برخی از درمان‌های سرطان شامل ایجاد APCهای مصنوعی برای تقویت سیستم ایمنی جهت هدف قرار دادن سلول‌های بدخیم هستند.

  انواع سلول های ارائه دهنده آنتی ژن و عملکرد آن‌ها

سلول‌های ارائه دهنده آنتی ژن به دو دسته تقسیم می‌شوند:

1. حرفه ای
2. غیرحرفه ای

آنهایی که مولکول‌های MHC کلاس II را همراه با مولکول‌های محرک و گیرنده‌های تشخیص الگو بیان می‌کنند، اغلب سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای نامیده می‌شوند. APC های غیرحرفه ای مولکول های MHC کلاس I را بیان می‌کنند. سلول های T باید قبل از تقسیم شدن و انجام عملکرد خود فعال شوند. این فعال شدن با یک APC حرفه ای که آنتی ژنی را ارائه می‌دهد و توسط گیرنده سلول T شناسایی می‌شود،حاصل می‌شود.

APC درگیر در فعال کردن سلول های T معمولا یک سلول دندریتیک است. سلول های T نمی‌توانند آنتی ژن های “آزاد” یا محلول را تشخیص دهند (و بنابراین نمی توانند به آنها پاسخ دهند). آنها فقط می‌توانند آنتی ژنی را که توسط سلول‌ها از طریق مولکول‌های حامل مانند مولکول‌های MHC پردازش و ارائه شده است، تشخیص دهند و به آن پاسخ دهند.

سلول های T کمکی می‌توانند آنتی ژن خارج سلولی ارائه شده با MHC کلاس II را تشخیص دهند و سلول های T سیتوتوکسیک می‌توانند آنتی ژن درون سلولی ارائه شده با MHC کلاس I را تشخیص دهند. اکثر سلول های بدن می‌توانند آنتی ژن را از طریق MHC کلاس I به سلول های T سیتوتوکسیک CD8+ ارائه دهند.

با این حال، اصطلاح “سلول ارائه دهنده آنتی ژن” اغلب به طور خاص برای توصیف APC های حرفه ای استفاده می‌شود. چنین سلول هایی مولکول های MHC کلاس I و MHC کلاس II را بیان می‌کنند و می‌توانند سلول های T کمکی CD4+ و همچنین سلول های T سیتوتوکسیک را تحریک کنند.

APCها همچنین می‌توانند با استفاده از پروتئین های خانواده CD1 که از نظر ساختاری شبیه به خانواده MHC کلاس I هستند، لیپیدهای خارجی را به سلول های T و سلول های NK ارائه دهند.

APC های حرفه ای

APC های حرفه‌ای در ارائه آنتی ژن به سلول‌های T تخصص دارند. آن‌ها در درونی‌سازی آنتی‌ژن‌ها، یا با فاگوسیتوز (مانند ماکروفاژها)، یا با اندوسیتوز با واسطه گیرنده (سلول‌های B)، پردازش آنتی‌ژن به قطعات پپتید و سپس نمایش آن پپتیدها (مولکول MHC کلاس II)) )روی غشای خود بسیار کارآمد هستند.

سلول T کمپلکس مولکول MHC کلاس II و آنتی ژن را بر روی غشای سلول ارائه دهنده آنتی ژن تشخیص می‌دهد و با آن تعامل می‌کند. سپس یک سیگنال تحریک کننده اضافی توسط سلول ارائه دهنده آنتی ژن تولید می‌شود که منجر به فعال شدن سلول T می‌شود. بیان مولکول‌های محرک و MHC کلاس II ویژگی‌های تعیین‌کننده APC‌های حرفه‌ای هستند.همه APCهای حرفه‌ای مولکولهای کلاس I MHC را نیز بیان می‌کنند.

انواع سلول‌های ارائه دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای، شامل سلول های دندریتیک، ماکروفاژها و سلول های B است.

سلول های دندریتیک

سلول‌های دندریتیک وسیع‌ترین طیف ارائه آنتی‌ژن را دارند و برای فعال‌سازی سلول‌های T ضروری هستند. DCها آنتی‌ژن را به سلول‌های T کمکی و سیتوتوکسیک ارائه می‌کنند. آنها همچنین می‌توانند ارائه متقاطع انجام دهند، فرآیندی که در آن آنتی‌ژن خرج سلولی را روی مولکول‌های MHC کلاس I به سلول های T سیتوتوکسیک ارائه می‌کنند. ارائه متقاطع اجازه می‌دهد تا این سلول‌های T فعال شوند.

سلول‌های دندریتیک همچنین در تحمل محیطی نقش دارند که به پیشگیری از بیماری خود ایمنی کمک می‌کند. قبل از مواجهه با آنتی ژن خارجی، سلول‌های دندریتیک سطوح بسیار پایینی از MHC کلاس II و مولکول‌های محرک را بر روی سطح سلول خود بیان می‌کنند. این سلول‌های دندریتیک نابالغ در ارائه آنتی ژن به سلول های T کمکی بی اثر هستند.

هنگامی که گیرنده‌های تشخیص الگوی سلول دندریتیک، یک الگوی مولکولی مرتبط با پاتوژن را تشخیص می‌دهند، آنتی ژن فاگوسیتوز می‌شود و سلول دندریتیک فعال شده و بیان مولکول‌های MHC کلاس II و چندین مولکول محرک مورد نیاز برای فعال سازی سلول T از جمله CD40 و B7 را تنظیم می‌کند که بعدا می‌توانند با CD28 در سطح سلولCD4+ T  تعامل کنند. اکنون سلول دندریتیک یک APC حرفه ای کاملا بالغ است که از بافت به غدد لنفاوی حرکت می‌کند، جایی که با سلول های T مواجه می‌شود و آن‌ها را فعال می‌کند.

ماکروفاژها

ماکروفاژها با ترشح اینترفرون از سلول T تحریک  و فعال می‎‌شوند. پس از این فعال‌سازی، ماکروفاژها می‌توانند MHC کلاس II و مولکول‌های محرک از جمله کمپلکس B7 را بیان کنند و می‌توانند قطعات پپتید فاگوسیتوز شده را به سلول‌های T کمکی ارائه کنند.این فعال سازی می‌تواند به ماکروفاژهای آلوده به پاتوژن در پاکسازی عفونت کمک کند.

ماکروفاژ‌ها از مونوسیت که یک نوع گلبول سفید خون است، نشأت می‌گیرند  که وارد جریان خون شده و وارد محل های آسیب دیده می‌شود و از مونوسیت به ماکروفاژ تمایز می‌یابد. در محل آسیب دیده، ماکروفاژ منطقه عفونی یا بافت آسیب دیده را با غشای خود طی مکانیزمی به نام فاگوسیتوز احاطه می‌کند.

سلول های B

سلول های B می توانند آنتی ژنی را که به گیرنده سلول B آنها متصل می‌شود، اندوسیتوز کنند و آن را به سلول‌های T کمکی ارائه دهند. برخلاف سلول‌های T، سلول‌های B می‌توانند آنتی‌ژن محلول را توسط گیرنده سلول B تشخیص دهند.

سپس می‌توانند آنتی ژن را پردازش کرده و پپتیدها را با استفاده از مولکول های MHC کلاس II ارائه کنند. هنگامی که یک سلول کمکی T با یک TCR خاص به آن پپتید متصل می‌شود، مارکر CD40سلول B به CD40L روی سطح سلول T متصل می‌شود. هنگامی که یک سلول T فعال می‌شود، یک سلول B می‌تواند تحت تعویض ایزوتایپ آنتی بادی، بلوغ میل ترکیبی و همچنین تشکیل سلول های خاطره قرار گیرد.

APC های غیر حرفه ای

سلول های غیرحرفه‌ای ارائه دهنده آنتی ژن شامل تمام انواع سلول های هسته دار در بدن می‌شود. آنها از یک مولکول MHC کلاس I که با میکروگلوبولین بتا-2 جفت شده است برای نمایش پپتیدهای درون زا بر روی غشای سلولی استفاده می‌کنند. این پپتیدها بر خلاف آنتی ژن اگزوژنی که توسط APC های حرفه ای با استفاده از مولکول های MHC کلاس II نمایش داده می‌شود، از درون خود سلول سرچشمه می‌گیرند.

سلول های T سیتوتوکسیک قادر به تعامل با آنتی ژن درون سلولی هستند که با استفاده از یک مولکول MHC کلاس I ارائه شده است. APC های غیرحرفه ای معمولاً مولکول های MHC کلاس II را بیان نمی‌کنند. با این حال، مشاهده شده است که ارائه آنتی ژن به سلول های CD4+ از طریق MHC کلاس II به APC های کلاسیک حرفه‌ای محدود نمی شود.

لکوسیت‌های دیگر، از جمله گرانولوسیت‌ها مانند مست سل‌ها و نوتروفیل‌ها، و همچنین سلول‌های اندوتلیال و اپیتلیال تحت شرایط خاص می‌توانند برای انجام این کار تحریک شوند. با این حال، شواهد کمی وجود دارد که این APC های غیر معمول قادر به فعال کردن سلول های CD4 + T هستند.

تعامل با سلول های T

پس از اینکه سلول‌های دندریتیک پاتوژن‌های فاگوسیتوز شده را دریافت کردند، معمولاً به شبکه گسترده عروق لنفاوی مهاجرت می‌کنند و توسط جریان لنفاوی به گره‌های لنفاوی حمل می‌شوند. هر گره لنفاوی یک نقطه جمع آوری است که در آن APCها می‌توانند با سلول های T تعامل داشته باشند.

در طول مهاجرت، DCها تحت یک فرآیند بلوغ قرار می‌گیرند: آنها بیشتر توانایی خود را برای جذب بیشتر پاتوژن‌ها از دست می‌دهند و با تغییر بیان سطحی MHC و مولکول‌های محرک و همچنین افزایش تولید سایتوکاین‌ها بالغ می‌شوند. آنتی ژن درونی شده به پپتیدهای کوچک‌تر تقسیم می‌شود که سپس توسط MHC به سلول های T ارائه شود.

سلول های B در غدد لنفاوی قرار دارند. هنگامی که گیرنده سلول B به یک آنتی ژن متصل می‌شود، سلول Bمی‌تواند با سلول‌های T کمکی فعال شده تعامل کند.

یک سلول دندریتیک که با یک سلول T کمکی فعال شده از قبل ،تعامل کند ، می‌تواند مجوز دریافت کند. این  اتفاق از طریق برهمکنش مولکول‌های محرک از جمله B7 و CD40 روی سلول دندریتیک، با لیگاند CD28 و CD40 روی سلول T رخ می‌دهد. فقط سلول های دندریتیک دارای مجوز قادر به فعال سازی سلول‌های T سایتوتوکسیک هستند. مجوز سلول‌های T برای سلول‌های دندریتیک جهت فعال‌سازی سلول‌های T سایتوتوکسیک برای بسیاری از پاتوژن‌ها کلیدی است، اگرچه این که کدام سلول T باید فعالیت کند ممکن است متغیر باشد.

در مولکول‌های کلاس I و کلاس MHC II ، تنها اپی توپ‌های خاصی از یک پپتید درونی شده می‌توانند ارائه شوند. این اپی توپ ها ایمونودومینانت نامیده می‌شوند.

APC ها در درمان سرطان

APCها به طور طبیعی در مبارزه با تومورها از طریق تحریک سلول‌های B و T سیتوتوکسیک برای تولید آنتی‌بادی علیه آنتی‌ژن مرتبط با تومور و کشتن سلول‌های بدخیم نقش دارند. سلول‌های دندریتیک که آنتی ژن اختصاصی تومور را به سلول‌های T ارائه می‌کنند، کلید این فرآیند هستند.

درمان‌های سرطان شامل درمان بیمار با افزایش تعداد سلول‌های دندریتیک یا  افزایش سلول‌های T مختص سرطان است. با این حال، درمان‌های جدیدتر به سمت سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن مصنوعی دستکاری شده ژنتیکی می‌روند که برای تقویت سیستم ایمنی و حمله به سلول‌های بدخیم طراحی شده‌اند.

برخی از APC های مصنوعی از سلول های انسانی مشتق شده اند و برخی دیگر بدون سلول هستند و حاوی پروتئین های MHC، مولکول های محرک و پپتیدهای ضروری می‌باشند. فعال کننده APC IMP321 در آزمایشات بالینی برای تسریع واکنش ایمنی برای از بین بردن سرطان سینه یا ملانوم متاستاتیک آزمایش شده‌است.

همچنین بخوانید:

• آنتی ژن چیست؟
• تفاوت بین سلول های B و سلول های T
• ماکروفاژ چیست؟
• اسکلت سلولی (Cytoskeleton): تعریف، ساختار، کارکردها و شکل آن

منبع