بیماری الکساندر: علائم، علل، تشخیص و درمان

فهرست مطالب نمایش

بیماری الکساندر چیست؟

بیماری الکساندر (Alexander Disease) یک اختلال عصبی بسیار نادر، معمولاً پیشرونده و کشنده است. در ابتدا، اغلب در دوران نوزادی یا اوایل کودکی تشخیص داده شد اما با در دسترس قرار گرفتن ابزارهای تشخیصی بهتر، با فراوانی مشابه در تمام مراحل زندگی مشاهده گردید. بیماری الکساندر از لحاظ تاریخی در میان لکودیستروفی‌ها (leukodystrophies)-بیماری‌های ماده سفید مغز گنجانده شده است. این بیماری‌ها بر روی ماده چربی (میلین) که یک پوشش عایق (غلاف) در اطراف رشته‌های عصبی خاص (آکسون‌ها) ایجاد می‌کند، تأثیر می‌گذارد.

میلین انتقال موثر تکانه‌های عصبی را امکان پذیر می‌کند و ظاهر “سفید” ماده به اصطلاح سفید مغز را فراهم می‌کند. در اکثر بیماران مبتلا به بیماری الکساندر با شروع زودرس و گاهی اوقات در بیمارانی که دیرتر شروع می‌شوند، به ویژه در قسمت جلویی (لوب‌های فرونتال یا frontal lobes) دو نیمکره مغز کمبود مشخصی در تشکیل میلین وجود دارد.

با این حال، گاهی اوقات نقص ماده سفید در افراد با شروع دیرتر مشاهده نمی‌شود. در عوض، ویژگی وحدت‌ بخش در میان تمام بیماران مبتلا به بیماری الکساندر، وجود توده‌های پروتئین غیرطبیعی به نام «الیاف روزنتال یا Rosenthal fibers» در سراسر مناطق خاصی از مغز و نخاع است. این تجمعات در داخل آستروسیت‌ها، یک نوع سلول رایج در CNS که به حفظ یک محیط طبیعی CNS کمک می‌کند، رخ می‌دهد. بر این اساس، بهتر است که بیماری الکساندر را بیماری آستروسیت‌ها (آستروگلیوپاتی یا astrogliopathy) بدانیم تا بیماری ماده سفید (لوکودیستروفی یا leukodystrophy).

معرفی

بیماری الکساندر از نام پزشکی که برای اولین بار این بیماری را در سال 1949 توصیف کرد (WS Alexander) نامگذاری شده است.

مترادف‌ها

لوکودیستروفی دیس میلوژنیک (dysmyelogenic leukodystrophy)
لکودیستروفی مگالوبار دیس میلوژنیک (dysmyelogenic leukodystrophy-megalobare)
دژنراسیون فیبرینوئید آستروسیت‌ها (fibrinoid degeneration of astrocytes)
لوکودیستروفی فیبرینوئید (fibrinoid leukodystrophy)
پانوروپاتی هیالین (hyaline panneuropathy)
لوکودیستروفی با فیبرهای روزنتال (leukodystrophy with rosenthal fibers)
مگالنسفالی با گنجاندن هیالین (megalencephaly with hyaline inclusion)
مگالنسفالی با پانوروپاتی هیالین (megalencephaly with hyaline panneuropathy)

علائم و نشانه‌ها

از نظر تاریخی، سه شکل از بیماری الکساندر بر اساس سن شروع، نوزادی، نوجوانی و بزرگسالی توصیف شده است. اما تجزیه و تحلیل تعداد زیادی از بیماران به این نتیجه رسید که این بیماری به دو شکل بهتر توصیف می‌شود، نوع یک که معمولاً در سن 4 سالگی شروع می‌شود و نوع دوم که می‌تواند در هر سنی شروع شود، اما عمدتاً پس از 4 سالگی. هر نوع حدود نیمی از بیماران گزارش شده را تشکیل می‌دهد.

علائم مرتبط با فرم نوع I عبارتند از:

عدم رشد و افزایش وزن با سرعت مورد انتظار
تأخیر در رشد برخی از مهارت‌های فیزیکی، ذهنی و رفتاری که معمولاً در مراحل خاصی به دست می‌آیند (اختلال روانی حرکتی)
دوره‌های ناگهانی فعالیت الکتریکی کنترل نشده در مغز (تشنج)

ویژگی‌های اضافی معمولاً شامل بزرگ شدن پیشرونده سر (ماکروسفالی) است. افزایش غیر طبیعی سفتی عضلات و محدودیت حرکتی (اسپاستیسیته یا spasticity)، عدم هماهنگی (آتاکسی) و استفراغ و مشکل در بلع، سرفه، تنفس یا صحبت کردن (bulbar and pseudobulbar signs). نزدیک به 90 درصد از بیماران شیرخوار مشکلات رشد و تشنج و بیش از 50 درصد علائم دیگر ذکر شده است. با این حال، هیچ علامت واحد یا ترکیبی از علائم همیشه وجود ندارد.

بیماران مبتلا به بیماری الکساندر نوع II به ندرت تاخیر یا پسرفت رشد، ماکروسفالی یا تشنج را نشان می‌دهند و زوال ذهنی ممکن است به کندی ایجاد شود یا اصلاً ایجاد نشود. درعوض، حدود 50 درصد علائم پیازی/شبه بلبار (bulbar/pseudobulbar)، حدود 75 درصد آتاکسی و حدود 33 درصد اسپاستیسیتی دارند. از آن جایی که این علائم خاص نیستند، بیماری الکساندر بزرگسالان گاهی اوقات با اختلالات شایع تری مانند مولتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis) یا وجود تومور اشتباه گرفته می‌شود.

دو شکل مختلف بیماری الکساندر تعمیمی هستند تا یک موجودیت‌های تعریف شده. در واقع تداوم ارائه‌ها با هم تداخل دارند. یک کودک یک ساله ممکن است با علائمی بیشتر از یک کودک 10 ساله ظاهر شود و بالعکس. با این حال، در همه موارد، علائم تقریباً همیشه با گذشت زمان بدتر می‌شوند و در نهایت منجر به مرگ می‌شوند، با سیر سراشیبی به طور کلی (اما نه همیشه) هر چه زودتر شروع شود، سریع‌تر می‌شود.

علل

حدود 95 درصد موارد بیماری الکساندر ناشی از جهش در ژنی به نام GFAP برای پروتئین ساختاری به نام پروتئین اسیدی فیبریلی گلیال (glial fibrillary acidic protein) است که منحصراً در آستروسیت‌ها در CNS یافت می‌شود. علت 5 درصد موارد دیگر مشخص نیست.

جهش‌های GFAP غالب هستند. اختلالات ژنتیکی غالب زمانی اتفاق می‌افتد که تنها یک نسخه از یک ژن غیر طبیعی برای ایجاد یک بیماری خاص ضروری باشد. بنابراین، بیماران الکساندر یک نسخه جهش یافته و یک نسخه طبیعی از ژن GFAP دارند. ژن غیر طبیعی می‌تواند از هر یک از والدین به ارث برسد یا می‌تواند نتیجه یک جهش جدید (تغییر در DNA ژن) باشد.

اکثر بیماران الکساندر دارای جهش جدیدی هستند که نشان می‌دهد هیچ یک از والدین آن‌ها جهش را ندارند اما جهش در مرحله ای از رشد اسپرم یا تخمک یا جنین ایجاد شده است. با تشخیص بهتر بیماری، موارد خانوادگی که در آن بیماری از نسلی به نسل دیگر منتقل می‌شود، به طور فزاینده‌ای شناسایی می‌شوند. خطر انتقال این اختلال از والدین مبتلا به فرزندان برای هر بارداری 50 درصد است. این خطر برای مردان و زنان یکسان است.

چگونگی ایجاد بیماری الکساندر توسط جهش‌های GFAP مشخص نیست. الیاف روزنتال که حاوی GFAP هستند، در سراسر سطوح مغز (قشر مغز) در ماده سفید مغز و در نواحی تحتانی مغز (ساقه مغز) و نخاع تجمع می‌یابند و عمدتاً در زیر پوست، داخلی ترین غشای محافظ (مننژ) اطراف مغز و نخاع (پیاماتر)، زیر پوشش حفره‌های پر از مایع (بطن) مغز (مناطق زیرپندیمی) و اطراف عروق خونی (مناطق اطراف عروقی) ظاهر می‌شوند.

مطالعات روی موش‌ها نشان می‌دهد که جهش‌ها به جای تداخل در عملکرد طبیعی GFAP، با ایجاد یک اثر سمی جدید عمل می‌کنند. این اثر سمی ممکن است به دلیل وجود الیاف روزنتال یا مقادیر بسیار زیاد و غیر طبیعی GFAP باشد که در آستروسیت‌های الکساندر یا هر دو تجمع می‌یابد. آستروسیت‌ها بسیاری از عملکردهای حیاتی را در CNS انجام می‌دهند و تعدادی از آن‌ها تحت تأثیر جهش‌های GFAP قرار می‌گیرند اما اهمیت این تغییرات در بیماری هنوز مشخص نیست.

جمعیت‌های آسیب دیده

تخمین زده شده است که بیماری الکساندر در فرکانس حدود 1 در 1 میلیون تولد رخ می‌دهد. هیچ ترجیح نژادی، قومیتی، جغرافیایی یا جنسیتی مشاهده نشده است و با توجه به ماهیت de novo (جدید) جهش‌ها که مسئول اکثر موارد است، انتظار نمی‌رود. اگرچه در ابتدا عمدتاً در کودکان خردسال تشخیص داده می‌شود اما اکنون با فراوانی مشابه در تمام سنین مشاهده می‌شود.

اختلالات با علائم مشابه

علائم اختلالات زیر می‌تواند مشابه علائم بیماری الکساندر باشد. مقایسه ممکن است برای تشخیص افتراقی مفید باشد:

هیدروسفالی وضعیتی است که در آن جریان طبیعی مایع مغزی نخاعی (CSF) محدود می‌شود و فضاهای مغز (بطن‌ها) به طور غیر طبیعی بزرگ می‌شوند. مایع در زیر جمجمه جمع می‌شود و به مغز فشار می‌آورد. هیدروسفالی در کودکان با بزرگ شدن سر غیر طبیعی (مگالنسفالی) مشخص می‌شود. ممکن است پوست سر نازک و شفاف باشد و پیشانی ممکن است برآمده باشد (برآمدگی جلویی). سایر علائم هیدروسفالی ممکن است شامل تشنج، رفلکس‌های غیر طبیعی، کند شدن ضربان قلب، سردرد، استفراغ، ضعف و یا مشکلات بینایی باشد.
مولتیپل اسکلروزیس یک اختلال مزمن در CNS است که باعث تخریب میلین، پوشش چربی آکسون‌ها (دمیلینه شدن) می‌شود. علائم این بیماری بسیار متفاوت است و ممکن است شامل اختلال بینایی، دوبینی و یا حرکات ریتمیک غیر ارادی چشم‌ها (نیستاگموس)، اختلال در گفتار، بی حسی یا سوزن سوزن شدن در بازوها و پاها، ضعف عضلانی و یا مشکل در راه رفتن باشد، بسته به ناحیه(های) CNS که مولتیپل اسکلروزیس تحت تاثیر قرار می‌دهد. علائم مولتیپل اسکلروزیس ممکن است مشابه علائم بیماری الکساندر نوع II (در اواخر شروع) باشد.
آستروسیتوم‌ها تومورهای مغزی هستند که می‌توانند به آرامی رشد کنند (درجه پایین) یا به سرعت در حال رشد (بدخیم یا با درجه بالا) باشند و از آستروسیت‌ها تشکیل شده اند. علائم ممکن است بسته به اندازه، محل و سرعت رشد تومور متفاوت باشد. اغلب اولین علامت سردرد مکرر است که معمولاً در نتیجه افزایش فشار داخل جمجمه به دلیل رشد تومور است. سردرد ممکن است با استفراغ و یا تغییرات شخصیتی همراه باشد. سایر علائم آستروسیتومای با درجه پایین یا درجه بالا ممکن است شامل تحریک پذیری، بی ثباتی عاطفی، از دست دادن حافظه، اختلال هوشی، تشنج، فلج، علائم پیازی و شبه بولبار و تشنج باشد. سلول‌های تومور در برخی از انواع آستروسیتومای با درجه پایین حاوی فیبرهای روزنتال هستند.
آدرنولوکودیستروفی نوعی لوکودیستروفی است. این یک اختلال متابولیک ارثی نادر است که با تجمع اسیدهای چرب با زنجیره بسیار طولانی در مغز مشخص می‌شود که باعث از بین رفتن تدریجی میلین می‌شود. این اختلال همچنین باعث انحطاط پیشرونده غده فوق کلیوی (آتروفی آدرنال) می‌شود. علائم نوع آدرنولوکودیستروفی در دوران کودکی که تقریباً منحصراً مردان را تحت تأثیر قرار می‌دهد و از مادر به ارث می‌رسد، ممکن است شامل از دست دادن مهارت‌های فکری قبلی، حافظه ضعیف، از دست دادن کنترل هیجانی، راه رفتن تند و ناهماهنگ (آتاکسی) و یا ضعف عضلانی در یک طرف بدن باشد. علائم دیگر ممکن است شامل مشکلات گفتاری، کاهش شنوایی و یا اختلال بینایی باشد.
لوکودیستروفی کاناوان یکی دیگر از انواع نادر و ارثی لوکودیستروفی است که با وخامت تدریجی CNS مشخص می‌شود. علائم این اختلال ممکن است شامل فلاپی، از دست دادن مهارت‌های ذهنی و حرکتی قبلی، کنترل ضعیف سر، بزرگ شدن غیر طبیعی سر (مگالنسفالی) و یا کوری باشد. با پیشرفت لوکودیستروفی Canavan، ممکن است انقباضات اسپاستیک عضلات در بازوها و پاها و فلج ایجاد شود. این اختلال در اثر عدم تعادل شیمیایی در مغز ایجاد می‌شود و علائم معمولاً در اوایل دوران نوزادی ظاهر می‌شود. این بیماری اتوزومال مغلوب است، به طوری که یک ژن جهش یافته از هر یک از والدین به ارث می‌رسد و در افراد یهودی بیشتر شایع است.

گلوتاریکاسیدوریا اختلالات متابولیکی نادر، ارثی، ناشی از کمبود یا عدم وجود آنزیم مورد نیاز برای تجزیه برخی مواد شیمیایی در بدن است که منجر به تجمع چندین اسید آلی در خون، ادرار و اندام‌ها می‌شود. این اختلالات ممکن است سن شروع بسیار متغیری داشته باشند. علائم ممکن است شامل نقایص مادرزادی فیزیکی خاص، طول عمر کوتاه، ماکروسفالی، کاهش تون عضلانی (هیپوتونی)، تهوع، استفراغ و قند پایین (هیپوگلیسمی) و اسید اضافی در خون باشد. افراد مبتلا همچنین ممکن است حرکات غیر ارادی تنه و اندام‌ها و ناتوانی ذهنی نیز رخ دهد.

لوکودیستروفی کرابه یک اختلال نادر، ارثی و ذخیره چربی ناشی از کمبود آنزیم گالاکتوسربروزیداز است که برای تجزیه (متابولیسم) اسفنگولیپیدها، گالاکتوزیل سرامید و سایکوزین ضروری است. شکست در تجزیه این اسفنگولیپیدها منجر به تخریب غلاف میلین (دمیلینه شدن یا demyelination) می‌شود. سلول‌های گلوبوئید مشخص در مناطق آسیب دیده مغز ظاهر می‌شوند. این اختلال متابولیک با اختلال عملکرد عصبی پیشرونده مانند ناتوانی ذهنی، فلج، نابینایی، ناشنوایی و فلج برخی از عضلات صورت (فلج شبه بلبار) مشخص می‌شود. لوکودیستروفی کرابه به عنوان یک صفت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد.
سندرم لی (Leigh syndrome) یک اختلال نادر، ژنتیکی و متابولیک عصبی است که با انحطاط CNS مشخص می‌شود. علائم سندرم لی معمولا بین سه ماهگی تا دو سالگی شروع می‌شود. علائم با وخامت تدریجی عصبی همراه است و ممکن است شامل از دست دادن مهارت‌های حرکتی قبلی، از دست دادن اشتها، استفراغ، تحریک پذیری و یا فعالیت تشنجی باشد. با پیشرفت سندرم لی، علائم ممکن است شامل ضعف عمومی، کمبود تون عضلانی (هیپوتونی) و دوره‌های اسیدوز لاکتیک باشد که ممکن است منجر به اختلال در عملکرد تنفسی و کلیه شود.
لوکودیستروفی متاکروماتیک یک لوکودیستروفی نادر و ارثی است که با تجمع غیر طبیعی یک ماده چرب مانند (اسفنگولیپید یا sphingolipid) در مغز و سایر بافت‌های بدن مشخص می‌شود. هم بر سیستم عصبی مرکزی و هم بر سیستم عصبی محیطی (اعصاب محیطی) تاثیر می‌گذارد. علائم این اختلال ممکن است شامل سفتی عضلانی، اختلال بینایی و یا تشنج باشد. ممکن است مهارت‌های فیزیکی و فکری که قبلاً به دست آورده اید از بین بروند. این اختلال ممکن است در دوران نوزادی، نوجوانی یا بزرگسالی شروع شود. این یک اختلال اتوزومال مغلوب است.
بیماری Pelizaeus-Merzbacher یک لوکودیستروفی نادر و ارثی است که با انحطاط مغز ناشی از از دست دادن میلین (دمیلیناسیون) مشخص می‌شود. این اختلال ممکن است در دوران نوزادی یا کمتر در سنین بالاتر شروع شود. اولین علائم در یک نوزاد شامل ناتوانی در رشد، تاخیر در رشد، اسپاسم عضلانی، بی ثباتی، ضعف و یا اختلال بینایی است. تغییر شکل مفاصل و تشنج گاهی دیده می‌شود. این بیماری در مردان بسیار بیشتر از زنان است و از مادر به ارث می‌رسد.
بیماری تای ساکس یک اختلال عصبی نادر است که در آن کمبود آنزیم (هگزوزامینیداز A) منجر به تجمع بیش از حد برخی چربی‌ها (لیپیدها) معروف به گانگلیوزیدها در سلول‌های سیستم عصبی مرکزی می‌شود. سلول‌های عصبی به طور خاص تحت تاثیر قرار می‌گیرند. علائم مرتبط با بیماری تای ساکس ممکن است شامل پاسخ مبهوت آمیز به صداهای ناگهانی، بی حوصلگی، از دست دادن مهارت‌های قبلی اکتسابی و کاهش شدید تون عضلانی باشد. با پیشرفت بیماری، نوزادان و کودکان مبتلا ممکن است لکه‌های قرمز گیلاسی در لایه میانی چشم، از دست دادن تدریجی بینایی و ناشنوایی، افزایش سفتی عضلات و محدودیت حرکات، تشنج و زوال عقل ایجاد کنند. شکل کلاسیک بیماری تای ساکس در دوران نوزادی رخ می‌دهد. شکل بزرگسالی ممکن است در هر زمانی از نوجوانی تا اواسط دهه 30 رخ دهد.

تشخیص

برای سال‌ها بیوپسی مغز برای تعیین وجود فیبرهای روزنتال برای تشخیص بیماری الکساندر مورد نیاز بود. با این حال، حتی این روش می‌تواند مبهم باشد، زیرا الیاف روزنتال در برخی از اختلالات دیگر مانند تومورهای آستروسیت نیز یافت می‌شود. اخیراً معیارهای MRI ایجاد شده است که دقت بالایی برای تشخیص بیماری نوع I (شروع زودرس) دارند.

این معیارها برای برخی از موارد نوع II که کمبود ماده سفید در مغز کمی دارند یا اصلاً وجود ندارد، کمتر مفید بوده‌اند، اگرچه ناهنجاری‌هایی در ساقه مغز، مخچه و نخاع می‌توانند تشخیص را پیشنهاد کنند. بر این اساس، هنگام تشخیص بیماری الکساندر، ابتدا باید بیماری‌های شایع تری که علائم مشابهی دارند و آزمایش‌هایی برای آن در دسترس است رد شود. این‌ها عبارت اند از آدرنولوکودیستروفی، بیماری کاناوان، گلوتاریکاسیدوریا ، لوکودیستروفی کرابه، سندرم لی، لوکودیستروفی متاکرومیک، بیماری Pelizaeus-Merzbacher و Tay-Sachs.

تشخیص قطعی بیماری الکساندر بر اساس شناسایی یک جهش GFAP در DNA بیمار است که می‌تواند از نمونه خون یا سواب داخل گونه به دست آید. تجزیه و تحلیل DNA توسط چندین آزمایشگاه تجاری و تحقیقاتی ارائه می‌شود. با این حال، از آن جایی که هیچ جهش GFAP در حدود 5 درصد موارد شناخته شده یافت نشده است، نتیجه منفی بیماری را به طور کامل رد نمی‌کند. در حال حاضر، بیماران الکساندر بدون جهش GFAP تنها در کالبد شکافی با حضور تعداد زیادی از فیبرهای روزنتال منتشر شده قابل تشخیص هستند.

درمان

درمان علامتی و حمایتی است. مشاوره ژنتیک ممکن است برای بیماران و خانواده آن‌ها مفید باشد. تشخیص جنین یک گزینه برای زوجی است که قبلاً یک فرزند مبتلا داشته اند.