زیست سازگاری در علم طراحی دارو

زیست سازگاری و سیستم های دارورسانی

فناوری دارورسانی یا Drug Delivery به عنوان یک اصل مهم در تحقیقات بیوتکنولوژیکی محسوب می شود. در حالی که توجه زیادی بر روی طراحی و اثربخشی دستگاه های دارورسانی متمرکز شده است، ماهیت تعامل آنها با بافت های اطراف یا به عبارتی زیست سازگاری آنها بسیار مهم است. در این مطلب ما زیست سازگاری را با رویکرد سیستم های دارورسانی یا Drug Delivery مورد بحث قرار می‌دهیم.

مقدمه ای بر زیست سازگاری در علم طراحی دارو

در طول چند دهه گذشته، سیستم‌های دارو رسانی از روش‌های تجربی جذاب به لحاظ نظری، در صنعت داروسازی چند میلیارد دلاری تبدیل شده‌اند که تقریباً در همه زمینه‌های پزشکی کاربرد دارد. توسعه سیستم های دارورسانی مستلزم طیف گسترده ای از وظایف است که شامل توسعه مواد مناسب برای کاربردهای خاص ( قابل تجزیه زیستی، حساس به pH، آنیونی، انعطاف پذیری و غیره)، دستیابی به درجه خاصی از بارگیری دارو و نوع رهاسازی سینتیک (آهسته، سریع، ضربان دار) و اثبات اثربخشی می باشد.

علاوه بر این، نشان دادن ایمنی سیستم که حداقل دو مورد عمده را در بر می گیرد، مهم است که شامل ایمنی داروی توزیع شده و زیست سازگاری سیستم دارورسانی می باشد. کنترل توزیع سیستمیک دارو می تواند یک موضوع نسبتاً ساده سینتیک آزادسازی مهندسی باشد به طوری که سطح خون پایین تر باشد. کاهش مشکلات مربوط به زیست سازگاری می تواند بسیار دشوارتر باشد که شامل فعل و انفعالات بافت دارویی و خواص مواد است.

در اینجا ما زیست سازگاری را در زمینه دارورسانی، چیستی و چگونگی ارزیابی آن، مشارکت داروها و بیومواد و ابزارهای تعدیل آنها را مورد بحث قرار می دهیم. اساس شیمیایی فعل و انفعالات ماده-بافت زمینه ای است که در آن موارد زیادی برای آموختن وجود دارد.

زیست سازگاری چیست؟

تعریف زیست سازگاری و بیومواد به طور گسترده در مقالات مورد بحث قرار گرفته است. به طور خلاصه، زیست سازگاری بیانی از رابطه بین یک ماده و محیط زیستی آن است. برخی این تعریف را به گونه ای گسترش می دهند که عملکرد کافی را در یک زمینه بیولوژیکی معین شامل شود. مهم است که از ملاحظات مرتبط زیر در مبحث زیست سازگاری آگاه باشید.

اول اینکه زیست سازگاری به شدت به آناتومیک وابسته است. به عنوان مثال، میکروفرها (microspheres)  که پلیمری زیست تخریب پذیر متشکل از اسید آلفا هیدروکسی و پلی لاکتیک-کو-گلیکولیک اسید (PLGA)  می باشند منجر به یک واکنش بافتی می شوند که به طور کلی در بیشتر موارد خفیف در نظر گرفته می شود. چنین ذرات تزریق شده در بافت همبند سست اطراف اعصاب باعث التهاب بسیار شدید، با تعداد زیادی نوتروفیل و ماکروفاژ (التهاب حاد) می شود.

در عرض یک تا دو هفته، انواع سلول های التهابی شامل ماکروفاژها و لنفوسیت ها می شوند. اگر ذرات بزرگ باشند، باعث تشکیل سلول های جسم خارجی بزرگ می شوند. ذرات به تدریج در یک کپسول فیبری حاوی فیبروبلاست قرار می گیرند و توسط رگ های خونی سوراخ می شوند. این التهاب بسته به فرمولاسیون ممکن است برای روزها، هفته‌ها یا ماه‌ها در عصب باقی بماند، اما عموماً زمانی که ذرات جذب می‌شوند، کاملاً برطرف می‌شود و اثر کمی باقی می‌گذارد یا هیچ اثری باقی نمی‌گذارد.

هنگامی که ذرات به داخل حفره صفاقی، ناحیه داخل شکم و لگن که شامل روده ها و سایر اندام ها است، تزریق می شود، در آنجا نتیجه کاملاً متفاوت است. میکروذرات PLGA عموماً باعث چسبندگی صفاقی می شوند که اصلاً خوش خیم نیستند. به طور مشابه، در استفاده ارتوپدی، ترکیب التهاب موضعی و شاید اسیدوز ناشی از محصولات تخریب PLGA در نهایت می تواند باعث تخریب استخوان همراه با تخلیه التهاب از طریق نقایص پوستی شود. واکنش بافتی ممکن است به عنوان مثال یک ماده بی اثر در استخوان باشد، اما در محور بینایی چشم نامناسب است.

دوم، درک ما از زیست سازگاری یا عدم سازگاری یک ماده با درک ما از فرآیندهای بیولوژیکی و پیامدهای آنها محدود می شود. به عنوان مثال، ما نمی دانیم که اثرات نامطلوب مثلاً تغییرات عصبی در سیستم عصبی مرکزی یا وجود یک توده التهابی از میکروذرات در مجاورت عصب برای هفته ها تا ماه ها وجود دارد، حتی اگر در نهایت به طور کامل برطرف شود. ارزیابی این موارد به دلیل حساسیت توانایی ما برای تشخیص مشکلات محدود شده است.

سوم، زیست سازگار بودن یا نبودن یک ماده صرفاً به خواص ذاتی خود ماده یا به هر میزانی از ترکیب ماده بستگی ندارد. به عنوان مثال، اگرچه میکروذرات PLGA باعث چسبندگی صفاقی می شوند، اما نانوذرات PLGA معمولاً این کار را انجام نمی دهند.

تفاوت بین این دو فرمولاسیون این است که ریزذرات برای هفته ها در حفره صفاق باقی می مانند، در حالی که نانوذرات در عرض چند روز محل را ترک می کنند و به سیستم رتیکولواندوتلیال (شبکه) ختم می شوند. سلول‌ها در اندام های سرتاسر بدن به ویژه کبد و طحال آزاد هستند که عملکردهای ایمنی مانند بلع باکتری‌ها را انجام می‌دهند. مدت زمان قرار گرفتن بافت در معرض مواد تأثیر قابل توجهی بر زیست سازگاری دارد.

چهارم، زیست سازگاری تا حدودی ذهنی است. واکنش بافتی کاملاً شدید است و در برخی موارد همان فرآیندها می تواند منجر به عوارض جانبی غیر ضروری شود. از سوی دیگر، التهاب به طور کلی با گذشت زمان به طور کامل ناپدید می شود و بافت های اطراف شواهد زیادی از آسیب نشان نمی دهند. ممکن است مانند بسیاری از مسائل دارویی دیگر، زیست سازگاری یک موضوع نسبی باشد. خطر تحریک موضعی است که فایده آن انتشار مداوم دارو است.

از مطالب قبلی آشکار خواهد شد که اینکه آیا یک ماده زیست سازگار در نظر گرفته می شود بستگی به زمان، زمینه و درک ذهنی دارد. زیست سازگاری می‌تواند به پدیده‌های بافتی بسیار موضعی یا رویدادهایی اشاره داشته باشد که بسته به فرمول و روش خاص استفاده از آن بر کل ارگانیسم تأثیر می‌گذارد. در نتیجه، به طور مکرر به این نکته اشاره می‌شود که اشاره به یک ماده به‌عنوان سازگار زیستی به معنای مطلق – همانطور که در بسیاری از نشریات انجام می‌شود – تا حدی گمراه‌کننده است.

ارزیابی زیست سازگاری

به طور کلی، ارزیابی زیست سازگاری یک فرمول از طریق مراحل in vitro و in vivo پیشرفت می کند. در بسیاری از موارد، انواع آزمایش‌ها کاملاً مشابه هستند. با این وجود، ویژگی‌های ارزیابی به ماهیت مشکلاتی بستگی دارد که می‌توان با توجه به ترکیبات درگیر پیش‌بینی کرد. به عنوان مثال در سیستم های دارورسانی حاوی پلی ان ماکرولید آمفوتریسین B، فرمولاسیون ها معمولاً از نظر پتانسیل آنها برای تخریب گلبول های قرمز خون یا همسازگاری ارزیابی می شوند.

مطالعات آزمایشگاهی یا in vitro ارزیابی تقریبی از توانایی انواع سلول های مربوطه برای بقا در حضور یک ماده ارائه می دهد که می توان با تعدادی از آزمایش ها مانند سنجش MTT، معیارهای سنتز DNA و تکثیر سلولی و آزمایش های یکپارچگی غشای سلولی مبتنی بر رنگ انجام داد. در صورت لزوم، آزمایش های بعدی با مشاهده نشانگرهای مرگ سلول یا آسیب بافتی می توانند مکانیسم سمیت را بررسی کنند.

سیستم‌های محفظه‌ای، که در آن مواد در فاز آبی پیوسته با سلول‌های مورد مطالعه قرار دارند، اما از نظر فیزیکی از آنها جدا شده‌اند، معمولاً برای مطالعه اثرات غیرمستقیم استفاده می‌شوند. سرطان زایی و جهش زایی نیز ملاحظات مهمی هستند. سنجش‌های استانداردی برای این موارد وجود دارد.

مطالعات in vivo برای درک زیست سازگاری ضروری است. حتی اگر فرض کنیم که مدل‌های مبتنی بر سلولی که در شرایط آزمایشگاهی مورد استفاده قرار می‌گیرند دقیقاً مشابه خود را در داخل بدن منعکس می‌کنند، بقیه بدن را در نظر نمی‌گیرند. یک ماده ممکن است مستقیماً سیتوتوکسیک نباشد، اما ممکن است واکنشی را القا کند که مخرب است. یافته‌های آزمایشگاهی اغلب فاقد ارزش پیش‌بینی هستند به همین دلیل همبستگی in vitro-in vivo که اغلب با اختصار IVIVC نشان داده می شود، به طور مکرر در محافل دارو رسانی یا Drug Delivery و مواد زیستی مورد بحث قرار می گیرند.

مطالعات in vivo در مورد زیست سازگاری بسته به زمینه می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد. یک روش رایج برای مواد تزریقی یا کاشته شده یا ایمپلنت، مقاطع رنگ آمیزی شده با پارافین هماتوکسیلین-ائوزین (H&E) است که به طور کلی برای بررسی مورفولوژی بافت ناخالص و واکنش بافت از جمله التهاب عالی هستند.

طیف وسیعی از لکه های تخصصی و همچنین روش های ایمونوهیستوشیمی برای تشخیص تغییرات بیولوژیکی خاص وجود دارد. دانستن محدودیت های تکنیک های مورد استفاده بسیار مهم است. به عنوان مثال، بخش های H&E برای تشخیص آسیب عصبی نسبتا غیر حساس هستند. بخش‌های تعبیه‌شده با اپون یا میکروسکوپ الکترونی ممکن است امکان تشخیص علائم ظریف‌تر آسیب بافتی را فراهم کند. بررسی هیستوپاتولوژی در ارتباط با دارو رسانی فراتر از محدوده این بررسی کوتاه است.

هم آزمایش‌های in vitro و هم in vivo قابل تجزیه و تحلیل با پروب‌های مولکولی خاص هستند، مانند سنجش‌های مبتنی بر آنتی‌بادی برای آزادسازی مولکول‌های پیش‌التهابی یا بررسی تغییرات در بیان ژن‌هایی که با آسیب بافتی مرتبط هستند که برای تسریع در کشف دارو استفاده شده اند.

بیومواد لزوما بی اثر نیستند

اخیرا علاقه قابل توجهی به توسعه موادی که به محیط خود پاسخ می‌دهند، وجود داشته است. همزمان، در میان محققین درک فزاینده‌ای وجود داشته است که حتی بیوموادهای ظاهرا بی‌اثر به عنوان سیستم‌های انتقال دارو استفاده می‌شوند.

فرمولاسیون های ریز ذرات نیز بی اثر نیستند. یکی از راه‌های آشکاری که آنها بر محیط خود تأثیر می‌گذارند واکنش التهابی است که می‌توانند ایجاد کنند که می توانند واکنش بافتی به داروها را تحت تاثیر قرار دهند. پیامدهای بیولوژیکی نانوذرات به خوبی شناخته نشده است، اما با توجه به قابلیت افزایش یافته آنها برای ورود به سلول ها در مقایسه با ذرات بزرگتر، به طور بالقوه قابل توجه هستند.

دارو در دارورسانی

مهم است که به یاد داشته باشید که خود دارو می تواند اثرات مهمی بر زیست سازگاری یک سیستم دارو رسانی داشته باشد که این موضوع در مورد انتشار مداوم بی حس کننده های موضعی به خوبی نشان داده شده است. طیف گسترده ای از سیستم های دارورسانی شامل ذرات پلیمری، ذرات لیپیدی-پروتئین، لیپوزوم، ژل اسید هیالورونیک با پیوند متقاطع و ترکیبات رئولوژیکی پلی ساکاریدها به کار گرفته شده است. در غیاب دارو، این فرمول‌ها باعث درجات مختلفی از التهاب می‌شوند، اما حداقل آسیب بافتی را ایجاد می کنند و یا بدون آسیب واقعی هستند.

رهاسازی داروها از بسیاری از سیستم‌های تحویل دارو را می‌توان با آزادسازی اولیه سریع و به دنبال آن یک فاز طولانی‌تر مشخص کرد. در هر نوع دستگاه دارورسانی، پارامترهای متعددی وجود دارد که می تواند سینتیک رهاسازی را تغییر دهد که از جمله ی آن ها می توان به نوع ماده کمکی مورد استفاده، غلظت پلیمر یا وزن مولکولی، ترکیب دارو و بسیاری موارد دیگر اشاره نمود.

به دلیل تفاوت در نسبت سطح به حجم، سینتیک رهاسازی به طور قابل توجهی تحت تأثیر اندازه دستگاه قرار می‌گیرد. در نتیجه، دستگاه‌های ماکروسکوپی مانند لنزهای تماسی حاوی دارو ممکن است آزادسازی دارو را در بازه‌های زمانی بسیار طولانی نشان دهند.

ممکن است تداخلات پیش بینی نشده ای بین سیستم دارورسانی و دارو وجود داشته باشد که بر واکنش بافتی تأثیر بگذارد.

مهم است که نسبت به پتانسیل سمیت ناشی از داروها در سیستم های دارورسانی هوشیار باشیم. آزمایش‌هایی که با دقت طراحی و اجرا شده‌اند احتمالاً مشکلاتی را در طول دوره بالینی کشف می‌کنند. داروخانه های بیمارستانی به دلیل تجربه ای که در مورد عواقب نشت ناخواسته داروهای داخل وریدی از رگ های خونی دارند، می توانند منابع عالی در شناسایی ترکیبات مشکل ساز بالقوه باشند.

طبیعتاً باید به داروهایی با pH افراطی، آبگریزی و اسمولاریته، ترکیبات با اثرات سیتوتوکسیک شناخته شده از جمله حلال ها و سورفکتانت ها مشکوک بود. انقباض عروق همچنین می تواند مضر باشد اگر ادامه یابد، یا اگر در طول مسیر یک سرخرگ انتهایی (شریان بدون جریان جانبی مانند انگشت، چشم و آلت تناسلی) باشد و باعث ایسکمی شود. این نگرانی‌ها همچنین در مورد حامل‌های سیستم دارو رسانی، محصولات تجزیه دارو، نگهدارنده‌های دارویی در صورت وجود، و سایر مواد جانبی ظاهراً بی اثر نیز صدق می‌کند.

کاهش مستقیم واکنش بافتی

سازگاری زیستی را می توان با تعدیل واکنش بافتی با روش های دارویی بهبود بخشید. ترکیبات ضد التهابی می تواند التهاب را در داخل و اطراف دستگاه کاهش دهد. بسیاری از روش‌های دیگر برای کاهش واکنش بافتی وجود دارند که همگی می‌توانند بر زیست سازگاری تأثیر بگذارند که از جمله این موارد می توان به تغییر ساختار میکرو یا نانوساختار و اصلاح سطح اشاره نمود.

شیمی زیست سازگاری

بیومواد اغلب از مواد مورد استفاده در صنایع دیگر نشات گرفته اند. تلاش‌ها برای توسعه مواد زیست‌سازگار بیشتر به دلیل نقص در درک ما از فعل و انفعالات ماده – بافت و در نتیجه برهم‌کنش‌های شیمیایی می باشد که بایستی مورد مطالعه قرار گیرند. مشکل با این واقعیت تشدید می شود که همانطور که دیدیم، زیست سازگاری اغلب یک برهمکنش ساده بین یک ماده و یک نوع سلول نیست، بلکه ممکن است شامل محصولات تخریب، اثرات جدا از دارو و حامل، و انواع سلولی متعدد در زمان های مختلف باشد.

با فرض اینکه بتوان یک سیستم کاملاً تعریف شده را شناسایی کرد، ممکن است بتوان با مطالعه دقیق روابط ساختار و فعالیت، شاید با طراحی منطقی مولکول‌های بهتر، به روشی مشابه با برخی از رویکردهای ژن درمانی و داروهای درون سلولی، به بینش‌هایی دست یافت.

کمبود دانش شیمیایی خاص در این زمینه بر این واقعیت تأکید می کند که این حوزه تحقیقاتی برای بررسی جدی توسط دانشمندان علاقه مند به تعامل مواد و زیست شناسی آماده است.

ثمره چنین تلاش هایی بسیار ارزشمند خواهد بود. یکی از مزایای آشکار چنین دانشی این است که امکان طراحی وسایل بهتر دارورسانی را فراهم می کند. مورد دیگری که نباید دست کم گرفت این است که می تواند به توسعه سیستم های غربالگری آزمایشگاهی برای ارزیابی زیست سازگاری اجازه دهد. چنین سیستم‌هایی یکی از مطلوب‌ترین اهداف تحقیقات زیست سازگاری هستند زیرا نیاز به آزمایش‌های حیوانی زمان‌بر، پرهزینه و از نظر آماری نامرتب و دارای بار اخلاقی می باشند.

با شرکت در دوره کارآموزی طراحی دارو ژنیران، دانش خود را درباره زیست سازگاری افزایش دهید:

دوره مهارت آموزی طراحی دارو

منبع