سندروم عدم حساسیت به آندروژن

دیگر نام‌های این بیماری

• AIS
• نقص گیرنده‌ی آندروژن
• سندرم مقاومت به آندروژن
• نقص AR
• نقص DHTR
• نقص گیرنده‌ی دی‌هیدروتستوسترون
• فمینیزه شدن بیضه‌ای

سندروم عدم حساسیت به آندروژن  شامل فنوتیپ‌های زیر است

AIS به سه گروه تقسیم می‌شود که توسط درجه‌ی مردانه شدن دستگاه تناسلی تمایز می‌یابند: در سندروم عدم حساسیت کامل به آندروژن (CAIS) اندام تناسلی خارجی مانند اندام تناسلی زنانه طبیعی است؛ در سندروم عدم حساسیت خفیف به آندروژن (MAIS) اندام تناسلی خارجی مانند اندام تناسلی مردانه طبیعی است، و سندروم عدم حساسیت جزئی به آندروژن (PAIS) اندام تناسلی خارجی به صورت جزئی و نه کامل مردانه است.

خلاصه

سندروم عدم حساسیت به آندروژن (AIS) معمولا با شواهدی از زنانه شدن (به معنی فقدان درجات نرمال مردانگی) دستگاه تناسلی خارجی در هنگام تولد، تکوین ثانویه‌ی جنسی غیرطبیعی در بلوغ، و ناباروری در افراد با یک کاریوتایپ 46,XY مشخص می‌شود. AIS طیفی از نقایصی در عملکرد آندروژن را نشان می‌دهد.

سندروم عدم حساسیت به آندروژن (AIS) اختلال در تکوین جنسی شامل مقاومت هورمونی به دلیل نقص گیرنده‌ی آندروژن است.

این بیماری 1 نفر از هر 20000 تا 64000 نفر متولد با کروموزوم XY (از نظر کاریوتایپ مذکر) را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این بیماری درنتیجه‌ی ناتوانی جزئی یا کامل سلول‌ها برای پاسخ به آندروژن است.

این عدم پاسخدهی می‌تواند باعث اختلال یا جلوگیری از تکوین اندام‌های تناسلی مردانه شود، همچنین می‌تواند تکوین ویژگی‌های جنسیت ثانویه‌ی مردانه را مختل کند یا از آن جلوگیری کند.

این اختلال تکوین جنسی یا اندام تناسلی زنانه را به طور قابل توجهی مختل نمی‌کند. بنابراین عدم حساسیت به آندروژن از نظر بالینی تنها زمانی قابل توجه است که در افراد از نظر ژنتیکی مذکر اتفاق بیافتد، (یعنی افرادی با یک کروموزوم Y، یا به طور تخصصی‌تر، یک ژن SRY).

مدیریت AIS درحال حاضر محدود به مدیریت علائم است؛ در حال حاضر هیچ روش برای تصحیح عملکرد نادرست پروتئین‌های گیرنده‌ی آندروژن تولید شده توسط موتاسیون‌های ژن AR در دسترس نیست. حوزه‌های مدیریتی شامل تعیین جنسیت، ژنیتوپلاستی، گنادکتومی برای کاهش خطر تومور، درمان به صورت جایگزینی هورمون، مشاوره‌ی ژنتیکی و مشاوره‌ی روانشناسی است.

توصیف بیماری

سندروم عدم حساسیت به آندروژن وضعیتی است که تکوین جنسی قبل از تولد و در دوران بلوغ را تحت تأثیر قرار می‌دهد. افراد مبتلا به این بیماری از نظر ژنتیکی مذکر هستند، با یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y در هر سلول. به دلیل اینکه بدن آن‌ها قادر به پاسخ به هورمون‌های جنسی مردانه‌ی مشخص (به نام آندروژن) نیست، آن‌ها عمدتا ویژگی‌های جنسی خارجی زنانه یا نشانه‌های تکوینی هردو جنس مذکر و مؤنث را دارند.

سندروم عدم حساسیت کامل به آندروژن زمانی اتفاق می‌افتد که بدن نمی‌تواند به هیچ عنوان از آندروژن استفاده کند. افراد با این نوع از بیماری ویژگی‌های جنسی خارجی زنانه دارند، اما رحم ندارند و بنابراین عادت ماهانه در آن‌ها اتفاق نمی‌افتد و قادر به بچه دار شدن نیستند (نابارورند). آن‌ها معمولا به صورت زن رشد می‌کنند و هویت جنسی زنانه دارند.

افراد مبتلا اندام‌های جنسی داخلی مردانه (بیضه‌ها) دارند که بیرون زده نیستند، به این معنی که به صورت غیرطبیعی در لگن یا شکم قرار دارند. اگر بیضه‌های بیرون نزده از طریق جراحی برداشته نشوند شانس کمی برای سرطانی شدن در مراحل بعدی زندگی دارند. افراد مبتلا به سندروم عدم حساسیت کامل به آندروژن همچنین دارای موهای کم یا فقدان مو در ناحیه‌ی تناسلی و زیر بغل هستند.

نوع جزئی یا خفیف سندروم عدم حساسیت به آندروژن زمانی ایجاد می‌شود که بافت‌های بدن به طور جزئی به اثرات آندروژن حساس هستند. افراد مبتلا به سندروم عدم حساسیت به آندروژن (سندروم ریفن‌اشتاین نیز نامیده می‌شود) می‌توانند اندام تناسلی داشته باشند که معمولا مؤنث به نظر می‌رسد، اندام تناسلی که هردوی ویژگی‌های زنانه و مردانه را دارد، یا اندام تناسلی که معمولا مذکر به نظر می‌رسد.

آن‌ها ممکن است به صورت مرد یا زن رشد کنند و ممکن است هویت جنسی مردانه یا زنانه داشته باشند. افراد با عدم حساسیت خفیف به آندروژن با ویژگی‌های جنسی مردانه متولد می‌شوند، اما اغلب نابارورند و تمایل دارند در سن بلوغ بزرگ شدن سینه را تجربه کنند.

فراوانی

سندروم عدم حساسیت کامل به آندروژن 2 تا 5 نفر از هر 100000 نفر که از لحاظ ژنتیکی مذکر هستند را مبتلا می‌کند. تصور می‌شود که سندروم عدم حساسیت جزئی به آندروژن حداقل به اندازه‌ی عدم حساسیت کامل به آندروژن شایع باشد. سندروم عدم حساسیت خفیف به آندروژن بسیار کمتر شایع است.

علل ایجاد بیماری

موتاسیون در ژن AR باعث ایجاد سندروم عدم حساسیت به آندروژن می‌شود. این ژن دستورالعمل‌هایی برای ساخت پروتئینی به نام گیرنده‌ی آندروژن را فراهم می‌کند. گیرنده‌های آندروژن به سلول‌ها اجازه می‌دهند به آندروژن‌ها که هورمون‌هایی (مثل تستوسترون) هستند که تکوین جنسی مردانگی را هدایت می‌کنند، پاسخ دهند.

آندروژن‌ها و گیرنده‌های آندروژن عملکردهای مهم دیگری در هردوی مردان و زنان دارند، مثل تنظیم رشد مو و میل جنسی. موتاسیون‌هایی در ژن AR از عملکرد صحیح گیرنده‌های آندروژن جلوگیری می‌کنند، که باعث می‌شود سلول‌ها به آندوروژن کمتر پاسخ دهند یا از استفاده‌ی سلول‌ها از این هورمون به طور کل جلوگیری می‌کنند. بسته به درجه‌ی عدم حساسیت به آندروژن، ویژگی جنسی یک فرد مبتلا میتواند از عمدتا زنانه تا عمدتا مردانه متفاوت باشد.

ژنتیک

گیرنده‌ی آندروژن انسانی (AR) پروتئینی است که توسط ژنی رمزگذاری می‌شود که روی بازوی بلند پروکسیمال کروموزوم X (لکوس Xq11-Xq12) قرار دارد. ناحیه‌ی کد کننده‌ی پروتئین شامل تقریبا 2757 نوکلئوتید (919 کدون) است که هشت اگزون را در بر می‌گیرد که با 1-8 یا A-H مشخص می‌شود. اینترون‌ها با اندازه‌‌ی بین 0.7 و 26 کیلوباز متفاوت است.

مانند دیگر گیرنده‌های هسته‌ای، پروتئین AR از چندین دومین عملکردی تشکیل شده است: دومین transactivation، (همچنین دومین رونویسی-تنظیمی یا دومین انتهای آمینو / NH2 نیز نامیده می‌شود)، دومین متصل به DNA، ناحیه‌ی لولا، و دومین متصل به استروئید (همچنین دومین متصل به لیگاند انتهای کربوکسیل نامیده می‌شود).

دومین transactivation توسط اگزون 1 کد می‌شود، و بیشتر از نیمی از پروتئین AR را می‌سازد. اگزون 2 و 3 دومین متصل به DNA را کد می‌کند، درحالیکه انتهای 5′ اگزون 4 ناحیه‌ی لولا را کد می‌کند. سایر اگزون‌های 4 تا 8 دومین متصل به لیگاند را کد می‌کنند.

وراثت

این بیماری با یک الگوی وابسته به X مغلوب به ارث می‌رسد. درصورتی یک بیماری وابسته به X در نظر گرفته می‌شود که ژن جهش یافته‌ای که باعث این اختلال می‌شود بر روی کروموزوم X قرار داشته باشد، یکی از دو کروموزوم جنسی در هر سلول. در افراد با ژنتیک مردانه (که تنها یک کروموزوم X دارند)، یک نسخه‌ی ژنی تغییر یافته در هر سلول برای ایجاد بیماری کافی است.

در افراد با ژنتیک زنانه (که دو کروموزوم X دارند)، یک موتاسیون باید در هر دو نسخه ژن برای ایجاد اختلال ظاهر شود. مردان مبتلا به اختلالات وابسته به X مغلوب بسیار بیشتر از زنان هستند. حدود دو سوم تمام موارد سندروم عدم حساسیت به آندروژن، از مادران حامل یک نسخه‌ی تغییر یافته از ژن AR روی یکی از دو کروموزوم Xشان به ارث می‌رسد. موارد باقی مانده از جهش جدیدی که می‌تواند در سلول تخمک مادر قبل از بارداری کودک یا در طی تکوین اولیه‌ی جنینی اتفاق بیافتد.

تشخیص/آزمایش

تشخیص AIS در فردی با یک کاریوتایپ 46,XY انجام می‌شود فردی که:

دستگاه تناسلی خارجی زنانه، اختلال اسپرماتوژنز با بیضه‌های نرمال، فقدان یا ساختارهای مولرین ابتدایی، نشانه‌هایی از سنتز تستوسترون طبیعی یا افزایش یافته و تبدیل نرمال به دی‌هیدروتستوسترون، و تولید طبیعی یا افزایش یافته‌ی هورمون لوتئینی (LH) توسط غده‌ی هیپوفیز؛ و/یا یک واریانس پاتوژن همی‌زیگوت در AR شناسایی شده توسط آزمایش ژنتیک مولکولی دارد.

 

هنوز هیچ معیار تشخیصی رسمی برای شناسایی افراد مبتلا به AIS شناخته نشده است؛ متغیرهای زیادی در سطوح مولکولی، بیوشیمیایی و مورفولوژیکی به دلیل تنوع زیاد در این ویژگی‌ها با با فنوتیپ‌های متفاوت AIS مشاهده شده است.

ویژگی‌های بالینی

• فقدان ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی خارجی
• دو بیضه‌ی غیر دیسپلازیک
• فقدان یا ساختارهای مولرین ابتدایی (مثل لوله‌های فالوپ، رحم و دهانه‌ی رحم) و وجود یک واژن کوتاه
• اسپرماتوژنز مختل شده و/یا وریلیزه شده سوماتیک (درجاتی از اختلال وریلیزه شدن در دوران بلوغ)

تاریخچه‌ی خانوادگی دیگر افراد مبتلا مرتبط به یکدیگر با یک الگوی ثابت وابسته به X به ارث می‌رسد. “دیگر اعضای خانواده‌ی مبتلا” به موارد زیر اشاره دارد:

• افراد 46,XYY
• تظاهر هتروزیگوتی زنان (46,XX). در حدود 10% زنان هتروزیگوت توزیع نامتقارن دارند و رشد کم یا تأخیری موهای ناحیه‌ی تناسلی و/یا زیر بغل دارند.

توجه: فقدان تاریخچه‌ی خانوادگی AIS یا ویژگی‌های پیشنهادی AIS مانع تشخیص نمی‌شود.

 

یافته‌های آزمایشگاهی تأیید کننده‌

• کاریوتایپ 46,XY طبیعی
• شواهدی از سنتز نرمال یا افزایش یافته‌ی تستوسترون (T) توسط بیضه
• شواهدی مبنی بر تبدیل طبیعی تستوسترون به دی‌هیدروتستوسترون (DHT)
• شواهدی از هورمون لوتئینی (LH) طبیعی یا افزایش یافته توسط غده‌ی هیپوفیز
• در CAIS اما نه در PAIS: کاهش احتمالی غلظت سرمی LH و T بعد از تولد (0 تا 3 ماهگی)
• در فنوتیپ “عمدتا مردانه”:
• کاهش کمتر از حد طبیعی گلوبولین متصل به هورمون جنسی در پاسخ به دز استاندارد آندروژن آنابولبک، استانوزولول
• مقادیر بیش از حد طبیعی هورمون آنتی مولرین در طی اولین سال زندگی یا بعد از آغاز بلوغ

 

مدیریت

درمان علایم. برای جلوگیری از بدخیمی بیضه، درمان CAIS ممکن است شامل برداشتن بیضه بعد از بلوغ زمانی که زنانه شدن کامل می‌شود یا گنادکتومی قبل از بلوغ همراه با جایگزینی استروژن درمانی باشد. به دلیل اینکه ریسک بدخیمی پایین است، برداشتن گنادها به طور فزاینده‌ای بحث برانگیز است. درمان‌های دیگر برای CAIS ممکن است شامل برداشتن واژن برای جلوگیری از دیسپارونیا باشد.

درمان PAIS در افراد با دستگاه تناسلی عمدتا زنانه مشابه درمان CAIS است، اما به احتمال زیاد شامل گنادکتومی پیش از بلوغ برای کمک به جلوگیری از افزایش کلیترومگالی در زمان بلوغ باشد. در افراد با PAIS، و دستگاه تناسلی مبهم یا عمدتا مردانه، تمایل والدین و متخصصان مراقبت‌های بهداشتی به تعیین جنسیت فرزندان بعد از تکمیل یک ارزیابی تخصصی است.

آن دسته از افراد مبتلا به PAIS که به عنوان مرد رشد یافته‌اند ممکن است تحت عمل جراحی اورولوژی مثل ارکیوپکسی و ترمیم هیپوسپادیاس قرار بگیرند. آن دسته از افراد مبتلا به PAIS که به صورت زنانه رشد یافته‌اند و افرادی که متحمل گنادکتومی بعد از بلوغ می‌شوند ممکن است نیاز به درمان مبتنی بر جایگزینی ترکیبی از استروژن و آندروژن داشته باشند.

مردانی با MAIS ممکن است برای ژنیکوماستی نیاز به ماموپلاستی داشته باشند. یک ترایال فارماکوتراپی آندروژن ممکن است به بهبود ویریلیزه شدن در دوران نوزادی کمک کند. بهتر است که تشخیص AIS در یک فضای همدلانه برای افراد مبتلا و خانواد‌ه‌اشان، با حمایت هردو متخصصان و خانواده توضیح داده شود.

پیشگیری از تضاهرات ثانویه. تمرینات منظم کنترل وزن و مصرف مکمل‌های کلسیم و ویتامین D برای بهینه کردن سلامت استخوان‌ها توصیه می‌شود، بیس‌فسفات درمانی ممکن است برای افرادی با شواهدی از کاهش تراکم مواد معدنی استخوان و.یا شکستگی‌های متعدد دارند انجام شود.

مراقبت. ارزیابی مجدد دوره‌ای ژنیکوماستی در دوران بلوغ در افرادی که جنس مذکر دارند؛ نظارت بر تراکم مواد معدنی استخوان از طریق اسکن DEXA در بالغین.

ارزیابی بستگان در معرض خطر. برای یک خواهر بزرگتر یا کوچکتر ظاهرا بدون علامت که دستگاه تناسلی خارجی زنانه‌ی طبیعی دارد و هنوز متحمل اولین قاعدگی نشده است، می‌توان ابتدا یک کاریوتایپ تهیه کرد. برای آن ‌دسته از فنوتیپ‌های زنانه‌ای که کاریوتایپ 46,XY دارند، آزمایش ژنتیک مولکولی برای واریانس AR شناخته شده در خانواده می‌تواند در مرحله‌ی بعدی دنبال شود. اگر واریانس AR در خانواده شناخته شده نباشد، سنجش اتصال آندروژن را می‌توان در نظر گرفت.

مشاوره‌ ژنتیک. AIS با یک الگوی وابسته به X به ارث می‌رسد. افراد مبتلا با 46,XY تقریبا همیشه نابارورند. هر یک از فرزندان یک زن که حامل یک واریانس پاتوژنی AR (هتروزیگوت) است، در خطر 25 درصدی برای موارد زیر هستند:

داشتند یک کاریوتایپ 46,XY و مبتلا

داشتند یک کاریوتایپ 46,XY و سالم

داشتن یک کاریوتایپ 46,XX و ناقل

داشتن کاریوتایپ 46,XX و ناقل نبودن

اگر واریانس پاتوژنیک در خانواده شناخته شده باشد، آزمایش ناقل بودن برای بستگان در معرض خطر و آزمایش قبل از تولد برای بارداری‌های با خطر بالا امکان پذیر است.

 

مترجم: صدف حجاران

مطالعه صدها مطلب علمی در حوزه بیولوژی

آرشیو جدیدترین خبرهای روز دنیای بیولوژی