اخبار علمی, مطالب
چرا فقط برخی از سلولها برای تشکیل سرطان “شایسته” هستند؟
در حال حاضر، در بدن شما، هزاران سلول با اشتباهات DNA در کمین است که میتواند باعث سرطان شود. با این حال، تنها در موارد نادر این اشتباهات DNA ، که جهشهای ژنتیکی نامیده میشوند، منجر به یک سرطان کامل میشود. چرا؟
توضیح استاندارد این است که تعداد مشخصی بازدید ژنتیکی به DNA سلول نیاز دارد تا یک سلول را از لبه خارج کند. اما موارد شناخته شده‌ای وجود دارد که در آنها یک سری جهش‌ها به وضوح باعث ایجاد سرطان در یک زمینه میشوند، اما در زمینه‌ای دیگر.
مثال خوب خال است. سلولهای تشکیل دهنده یک خال از نظر ژنتیکی غیر طبیعی هستند. اغلب، آنها حاوی یک DNA جهش یافته از ژن BRAF هستند که وقتی در سلولهای خارج از یک خال یافت شوند، اغلب منجر به ملانوم میشوند. اما اکثریت قریب به اتفاق خال‌ها هرگز سرطانی نمیشوند. این یک معما است که دانشمندان برای توضیح تفاوت به دنبال بافت سلولی برای یافتن سرنخ هستند.
برای رسیدن به این سوال، دکتر White با Lorenz Studer ، زیست شناس تکاملی MSK ، متخصص در ایجاد و استفاده از سلولهای بنیادی برای مطالعه و درمان بیماری‌ها، همکاری کردند. آنها از طریق تخصص تکمیلی خود – و تلاش های همکاران پسادکتری توانستند نحوه همکاری ژنتیک سرطان و زیست شناسی تکاملی در شکل گیری سرطان را مورد بررسی قرار دهند. یک دهه بعد، نتایج در دست است.
در مقاله‌ای که 3 سپتامبر 2021 در Science منتشر شد، Dr. White و Lorenz Studer و تیم آنها گزارش میدهند که تشکیل ملانوم به چیزی به نام “صلاحیت انکوژنیک” بستگی دارد که نتیجه همکاری بین جهشهای DNA در یک سلول و مجموعه خاصی از ژن‌هایی است که در آن سلول روشن میشود. سلولهایی که قادر به تشکیل ملانوم هستند قادر به دسترسی به مجموعه‌ای از ژنها هستند که به طور معمول بسته به ملانوسیتهای بالغ (سلولهایی که ملانین میسازند و رنگ پوست را میدهند) بسته میشوند. برای دسترسی به این ژنهای قفل شده، سلولها به پروتئین‌های خاصی نیاز دارند که به عنوان کلید عمل میکنند. بدون آنها، سلولها ملانوم ایجاد نمیکنند، حتی زمانی که جهشهای DNA مرتبط با سرطان داشته باشند.
این یافته‌ها توضیح میدهد که چرا برخی از سلولها، اما نه برخی دیگر، میتوانند سرطان ایجاد کنند و اهداف درمانی بالقوه‌ای را ارائه میدهند که روزی میتواند به بیماران کمک کند.
از ماهی تا انسان
این پروژه مشارکتی بیش از یک دهه پیش آغاز شد و با مشاهده‌ای که دکتر وایت در حالی که هنوز در حال تحصیل در زمینه ملانوم در گورخرماهی بود انجام شد. این ماهی‌های ریز برای مطالعه پیشرفت ملانوم بسیار عالی هستند زیرا میتوانید تومورهایی را در زیر فلس‌های ماهی مشاهده کنید و حذف تومورها و مطالعه آنها در سطح مولکولی آسان است.
دکتر white میگوید: وقتی به این ملانوم‌ها در ماهی گورخرماهی نگاه کردیم، متوجه شدیم که تعدادی ژن فعال وجود دارد که بیشتر از سلولهای جنینی مشخص است تا ملانوسیتهای بالغ. ما کنجکاو بودیم که چرا این ژنها فعال شده‌اند. آیا آنها در توسعه ملانوما مهم هستند و اگر چنین است چگونه؟
برای پاسخ به این سوال دکتر white و تیمش گورخرماهی را به طور ژنتیکی اصلاح کردند تا حاوی ژن جهش یافته BRAF باشند-همان ژنی که در حدود نیمی از ملانوم‌ها یافت میشود. آنها ژن BRAF را به گونه‌ای معرفی کردند که در سه مرحله مختلف توسعه ملانوسیت در ماهی‌های مختلف روشن میشود: در مرحله تاج عصبی (NC) ، مرحله ملانوبلاست (MB) و مرحله ملانوسیت (MC). این مراحل به حالات سلولی اشاره میکند که به تدریج متمایزتر میشوند. (می توانید مراحل را شبیه به مهد کودک ملانوسیت ، دبستان و دبیرستان در نظر بگیرید.) سپس، آنها اجازه دادند ماهی‌ها بزرگ شوند و مراقب تومورها باشند.
پس از چند ماه، آنها دریافتند که فقط ماهی‌هایی که BRAF در مراحل NC و MB فعال شده‌اند قادر به ایجاد تومور هستند (چیزی که محققان آن را “صلاحیت سرطان زایی” مینامند). سلولهایی با BRAF که در مرحله MC فعال شده‌اند در عوض خالهایی را تشکیل میدهند.
نتیجه قابل توجه بود. اما آنچه در مورد ماهی صادق است لزوماً در مورد انسان صدق نمیکند. بنابراین، برای گسترش این نتایج، دکتر white با دکتر Studer همکاری کردند تا آزمایشات مشابهی را روی سلولهای انسانی انجام دهند. تیم دکتر studer قبلاً نشان داده بود که میتواند از سلولهای بنیادی پرتوان انسانی (hPSCs) برای ایجاد هر یک از سه مرحله توسعه ملانوسیت‌ها استفاده کند. در این مورد، آنها ژن جهش یافته BRAF را در همان سه مرحله که در ماهی مورد مطالعه قرار گرفت، وارد hPSCs کردند و سپس این سلولها را در موشها کاشتند تا ببینند قادر به ایجاد تومور هستند. بار دیگر، فقط دو مرحله اول – NC و MB – به طور مداوم قادر به تشکیل تومور بودند.
با تشویق این یافته‌ها، محققان بیشتر به دنبال مکانیسم احتمالی بودند. آنها با استفاده از آنچه “پروفایل مولکولی” نامیده میشود، تفاوت ژنهای فعال را در سه مرحله-برای تومورهای ماهی گورخرماهی و تومورهای مشتق از سلولهای بنیادی انسان-مقایسه کردند. از این مقایسه، آنها توانستند ببینند که تفاوت اصلی در پروتئین خاصی، ATAD2 ، است که در سلولهای NC و MB فعال است، اما در سلولهای MC فعال نیست.
ATAD2 همان چیزی است که عامل تغییر دهنده کروماتین نامیده میشود: به نواحی کروموزوم نزدیک ژنها متصل میشود و اجازه میدهد تا این ژنها روشن شوند (از نظر فنی، در RNA پیام رسان رونویسی شده و به پروتئین ترجمه میشوند). پروتئین‌هایی مانند ATAD2 “اپی ژنوم” سلول را تغییر میدهند – شیوه‌ای که DNA در سلول بسته بندی میشود و به جای “ژنوم” – توالی خود DNA. سلولهای دارای ATAD2 میتوانند مجموعه‌ای منحصر به فرد از ژنها را که معمولاً فقط در رشد جنین دیده میشوند، روشن کنند، در حالی که ژنهای بدون آن نمیتوانند. به عبارت دیگر، ATAD2 کلیدی است که قفل این ژنها را باز میکند.
برای اثبات اینکه ATAD2 نقش تعیین کننده‌ای دارد، دانشمندان آزمایش‌های بیشتری انجام دادند که در آن ATAD2 را بردند یا دوباره به آن اضافه کردند. هنگامی که دانشمندان ATAD2 را در یک مدل گورخرماهی مستعد ملانوم حذف کردند، سلولها توانایی تشکیل تومور را از دست دادند. وقتی آنها را به سلولهای MC اضافه کردند، سلولها این ظرفیت را بدست آوردند. این به محققان گفت که ATAD2 در واقع یک اهرم کلیدی برای توانایی سرطان زایی است.
با استفاده از حجم وسیع داده‌های بالینی موجود در MSK و از طریق اطلس ژنوم سرطان، آنها میتوانند نشان دهند که ATAD2 در سرطان مهم است: بیماران با مقادیر زیاد ATAD2 بقای قابل توجه بدتری دارند و این نشان میدهد که نقش مهمی در تعیین نتیجه جهشهای DNA مانند BRAF ایفا میکند.
هدف قرار دادن زمینه، نه فقط جهش‌ها
دانشمندان میگویند نتایج آنها دیدگاه جدید مهمی را در مورد شکل گیری سرطان ارائه میدهد که با حکمت متداول در تضاد است.
دکتر white میگوید: ایده استانداردی که ده ها سال است وجود دارد این است که شما اساساً برای ابتلا به سرطان به دو نوع جهش DNA نیاز دارید: یک انکوژن فعال و یک ژن سرکوب کننده تومور معلول. هنگامی که این دو مانع را برطرف کردید ، سرطان ایجاد میشود. اکنون ما این مورد کاملاً دیگر را داریم – صلاحیت سرطان زایی – که لایه سوم را به ترکیب اضافه میکند.
نویسنده‌ی ارشد این مقاله این وضعیت را به شروع آتش تشبیه میکند. جهشهای DNA مانند یک کبریت روشن است: اگر چوب اشتباه دارید یا اگر چوب خیس است، ممکن است کمی سوسو بزنید اما آتش نزنید. اما اگر چوب مناسب و شاید کمی جرقه زنی داشته باشید، کل کار میسوزد.
در این مثال، ATAD2 کیندلینگ(یکی از مدلهای صرع که توسط تحریکات مکرر مغز ایجاد میشود.) است. توسعه دارویی برای از بین بردن این کیندلینگ راهی دیگر برای درمان سرطان است، علاوه بر هدف قرار دادن جهشهای DNA.
تکنیکی با پتانسیل آینده
تکنیکهای hPSC که تیم برای مطالعه ملانوما توسعه داده‌اند ممکن است کاربردهای گسترده‌ای برای درمان شخصی سرطان داشته باشد. در حال حاضر، محققان از این تکنیک برای ایجاد مدلهای بیماری در بیماران مبتلا به سرطان استفاده میکنند. از خون بیمار، آنها میتوانند سلولهایی برای تولید hPSC دریافت کنند. سپس میتوانند جهشهای خاصی را که مشخصه تومور بیماران است به این سلولها معرفی کنند. سپس میتوان از این سلولهای منطبق با ژنتیک برای آزمایش یک گروه بزرگ از داروها استفاده کرد تا مشخص شود کدام یک از آنها برای بیمار مفید است. سپس میتوان این داروها را به ماهی برگرداند تا اطمینان حاصل شود که آنها واقعاً در یک حیوان زنده کار میکنند. محققان معتقدند این عبور از سلولها در یک ظرف و مطالعات روی حیوانات ، به آنها بهترین شانس را برای یافتن داروهایی می دهد که در بیماران موثر باشد.
دکتر Studer میگوید: با hPSCs ، ما میتوانیم به طور بالقوه مدلهای بیماری خاص سرطان را برای هر بافت متفاوت در بدن، اعم از مغز یا کبد یا اندام دیگر ایجاد کنیم.من واقعاً امیدوارم که این به بخشی عادی از مراقبت تبدیل شود.
احتمالاً تصادفی نیست که این نتایج گسترده محصول یک همکاری مداوم و ده ساله بین دو آزمایشگاه با تخصص متفاوت است. دکتر white میگوید: تقریباً تبدیل به یک کلیشه شده است که بگوییم علم در همکاری بهتر است، اما در این مورد واقعاً حیاتی بود.
وی می‌افزاید: همه میخواهند علم سریع پیش برود. ما میخواهیم علم نیز سریع پیش برود. اما گاهی اوقات علم باید کند پیش رود تا به حقیقت اصلی برسد.
جهشهای ژنتیکی محرک‌های کلیدی سرطان هستند، اما همه سلولهای دارای این جهش‌ها سرطانی نمیشوند.
محققان دریافته‌اند که بافت سلولی – به ویژه ژنهای خاصی که در آن سلول فعال شده است – با جهشهای ژنتیکی همکاری میکند تا سلولها را قادر به تشکیل سرطان کند. دانشمندان این را “صلاحیت سرطان زایی“ مینامند.
هدف قرار دادن اهرم‌هایی که ژنهای یک سلول را کنترل میکنند فرصت‌های بالقوه‌ای را برای درمان سرطان ارائه میدهد.
مترجم: غزل زارعی
