یافته های جدید پیرامون ارتباط بین کریسپر ، تصحیح ژن و سلول های سرطانی جهش یافته

خلاصه:

پروتئینی که از سلول­ها در برابر آسیب DNA محافظت می­کند p53 نام دارد که طی فرایند تصحیح ژن با استفاده از روش کریسپر فعال می­شود. در نتیجه، سلول­هایی با p53 جهش یافته یک مزیت برای بقا دارند، که این امر می­تواند باعث ایجاد سرطان شود. محققان ارتباطات جدیدی بین کریسپر، p53 و دیگر ژن­های سرطانی یافتند که می­تواند از تجمع سلول­های جهش یافته بدون به خطر افتادن کارآمدی قیچی ژنی، جلوگیری کند.

شرح خبر

پروتئینی که از سلول­ها در برابر آسیب DNA محافظت می­کند p53 نام دارد که طی فرایند تصحیح ژن با استفاده از روش کریسپر فعال می­شود. در نتیجه، سلول­هایی با p53 جهش یافته یک مزیت برای بقا دارند، که این امر می­تواند باعث ایجاد سرطان شود. محققان در موسسه Karolinska در سوئد ارتباطات جدید بین کریسپر، p53 و دیگر ژن­های سرطانی یافتند که می­تواند از تجمع سلول­های جهش یافته بدون به خطر افتادن کارآمدی قیچی ژنی، جلوگیری کند. این مطالعه که در مجله Cancer Research چاپ شده می­تواند به صحت و دقت علم پزشکی در آینده کمک کند.

امید زیادی به پتانسیل تصحیح ژنی با استفاده از متد کریسپر (قیچی­های ژن) به عنوان بخش مهمی در دقت و صحت علم پزشکی در آینده وجود دارد. با این حال، قبل از اینکه این روش بتواند روتین بیمارستانی شود، نیاز است که بر چند مانع غلبه کرد.

یکی از این چالش­ها در رابطه با رفتار سلول­ها در مواجهه با آسیب DNA است، که خاصیت تصحیح ژنی کریسپر با یک روش کنترل شده موجب آن می­شود. آسیب به سلول­ها، پروتئین p53 را فعال می­کند، که به عنوان پاسخ “اورژانسی” سلول­ها به آسیب DNA عمل می­کند.

از قبل مشخص شده است که این تکنیک هنگامی که p53 فعال است، کارایی کمتری دارد؛ با این حال، در همین زمان، کمبود p53 می­تواند به سلول­ها اجازه دهد تا به صورت کنترل نشده شروع به رشد کنند و سرطانی شوند. در بیشتر از نیمی از سرطان­ها ژن مربوط به p53 جهش یافته و بنابراین قادر به محافظت در برابر تقسیم سلولی کنترل نشده نیست . این امر بنابراین برای جلوگیری از غنی شدن (اجتماع) چنین سلولهای جهش یافته ای مهم است.

محققان در موسسه Karolinska اکنون نشان داده­اند که سلول­ها با جهش­های غیرفعال کننده­ی ژن p53  زمانی که در معرض کریسپر قرار می­گیرند، مزیتی برای بقا به دست می­آورند و بنابراین می­توانند در یک جمعیت سلولی مختلط تجمع یابند.

محققان همچنین شبکه­ای را بین ژن­های مرتبط به هم با جهش­هایی که اثر مشابهی بر روی جهش­های p53 دارند را شناسایی کردند و نشان دادند که محدودیت موقتی p53 یک راهکار دارویی ممکن برای جلوگیری از غنی کردن سلول­ها با چنین موتاسیون­هایی است.

نویسنده ارشد مطالعه Long Jiang، دانشجو دکتری در دپارتمان پزشکی، موسسه Karolinska (Solna) می گوید: “اینکه p53 را در بستر کریسپر محدود کنیم ممکن است متناقض به نظر برسد.” با این حال، بعضی از متون این ایده که محدودیت p53 می­تواند کریسپر را کارآمدتر کند را حمایت می­کنند. ما در این پژوهش نشان دادیم که این موضوع همچنین می­تواند با غنی شدن سلول­ها با موتاسیون­ها در p53 و گروهی از ژن­های مرتبط مقابله کند.”

این مطالعه یک پتانسیل کمکی برای اجرای کریسپر برای شناسایی شبکه­ای از ژن­های کاندید محتمل در آینده دارد که باید هنگامی که سلول­ها در معرض روش کریسپر قرار می­گیرند به دقت از لحاظ موتاسیون­ها بررسی شوند. نتیجه گیری محتمل دیگر این است که محدود کردن گذرای p53 می­تواند راهکاری برای کاهش تجمع سلول­های جهش یافته باشد.

محققان همچنین پاسخ به آسیب DNA را به عنوان یک مارکر احتمالی در توسعه توالی­های RNA راهنما با دقت بیشتر که برای نشان دادن کریسپر در جایی که سکانس DNA تغییر می­کند را مورد مطالعه قرار دادند.

نویسنده آخر مطالعه Fredrik Wermeling، محقق در دپارتمان پزشکی موسسه Karolinska (Solna) می­گوید: “ما باور داریم که افزایش تنظیم ژن­های درگیر در پاسخ به آسیب DNA می­تواند یک مارکر حساس برای این موضوع باشد که فعالیت غیر اختصاصی (“خارج از هدف”) یک RNA راهنما چقدر است و بنابراین می­تواند به انتخاب RNAهای راهنمای “ایمن­تر” کمک کند.”

این مطالعه عمدتا برپایه کریسپر، آزمایشات غربالگری کریسپر روی سلول­های جدا شده و آنالیز دیتابیس DepMap است.

قدم بعدی مطالعه، درک میزان ارتباط مکانیسم­های توصیف شده است.

دکتر Wermeling می­گوید: “ما در کشت­های سلولی، هنگامی که سلول­ها را تحت کریسپر قرار می­دادیم شاهد افزایش سریع و قابل توجهی از سلول­هایی با موتاسیون­های p53 بودیم، البته در صورتیکه سلول­های جهش یافته از ابتدا در آنجا وجود داشته باشند،” “بنابراین ما می­توانیم مکانیسمی که وجود دارد و عواملی که بر این اتفاق تاثیر دارند را نشان دهیم، اما در حال حاضر نمیدانیم که این رویداد چقدر مشکل‌ساز است، و این چیزی است که ما می­خواهیم آن را بیشتر در آزمایشات بالین-محور بررسی کنیم.”

این مطالعه با همکاری گروه David P. Lane (MTC) انجام شد و توسط شورای تحقیقات سوئد، انجمن سرطان سوئد، موسسه Karolinska، بنیاد Magnus Bergvall، شورای بورس تحصیلی چین و برنامه دکتری مشترک دانشگاه فنی Nanyang – موسسه Karolinska (VSI) تامین مالی شد.

مترجم:صدف حجاریان

منبع