بیماری ها
پورفیریا متناوب حاد
نام‌های دیگر پورفیریا متناوب حاد
AIP؛ کمبود پورفوبیلینوژن دآمیناز؛ کمبود PBGD؛ کمبود آنزیم یوروپورفیرینوژن سینتاز؛ کمبود UPS؛ پورفیریا، نوع سوئدی؛ کمبود هیدروکسی‌متیل‌بیلان سنتاز؛ کمبود HMBS
خلاصه:
پورفیریا متناوب حاد (AIP) یک اختلال متابولیکی نادر است که با کمبود جزئی آنزیم هیدروکسی‌متیل‌بیلان سینتاز (همچنین به پورفوبیلینوژن دآمیناز معروف است) شناخته می‌شود. این کمبود آنزیم می‌تواند منجر تجمع پیشسازهای پورفیرین در بدن شود.
این کمبود آنزیمی توسط یک جهش در ژن HMBS ایجاد می‌شود که به صورت یک صفت بالغ اتوزومی به ارث می‌رسد (فقط یک نسخه ژنتیکی از HMBS تحت تاثیر قرار می‌گیرد). با این حال، این نقص به خودی خود برای ایجاد علائم بیماری کافی نیست و اکثر افراد با جهش ژن HMBS علائم AIP را نشان نمی‌دهند.
عوامل دیگر مثل تغییرات هورمونی در ارتباط با بلوغ، استفاده از داروهای خاص تجویز شده یا استفاده تفریحی از مواد مخدر، مصرف بیش از حد الکل، عفونت‌ها و تغییرات مربوط به روزه داری یا رژیم غذایی برای بروز علائم این بیماری ضروری هستند.
این علائم عبارتند از دردهای شدید شکمی، یبوست، ضربان قلب بالا و افزایش فشار خون (تپش قلب و فشار خون)، تغییرات رفتاری، تشنج و آسیب به اعصاب به ماهیچه‌ها (نوروپاتی محیطی) که می‌تواند منجر به ضعف عمیق عضلانی (فلج) شود. درمان بر روی پیشگیری از حملات به وسیله‌ی آموزش به بیماران بر دوری از محرک‌های احتمالی متمرکز است. حملات حاد معمولا نیاز به مراقبت‌های بیمارستانی دارند و می‌تواند به طور مؤثری با تزریق داخل وریدی هماتین درمان شود.
توصیف بیماری:
پورفیریا متناوب حاد (AIP) یک اختلال متابولیکی نادر است که با کمبود آنزیم هیدروکسی‌متیل‌بیلان سینتاز (HMBS) مشخص می‌گردد، همچنین به عنوان پورفوبیلینوژن دآمیناز (PBGD) نیز شناخته می‌شود.
این کمبود آنزیمی می‌تواند منجر به تجمع پیشسازهای سمی پورفیرین در بدن شود. با این حال، این کمبود به خودی خود برای ایجاد علائم این بیماری کافی نیست و اکثر افراد دارای یک جهش در ژن HMBS علائم AIP را بروز نمی‌دهند. عوامل دیگری مثل تاثیر اندوکراین (مثل تغییرات هورمونی)، استفاده از داروهای خاص، مصرف بیش از حد الکل، عفونت‌ها و تغییرات در روزه داری یا رژیم غذایی برای شروع علائم مورد نیازند.
علائم و نشانه‌ها:
بعضی افرادی که وارث ژن مسئول AIP هستند هرگز علائمی ندارند و گفته می‌شود که AIP “نهفته” دارند. افراد معمولا بعد از بلوغ علائم بیماری را بروز می‌دهند که احتمالا به خاطر تاثیرات هورمونی است؛ اگرچه دیگر فاکتورهای محرک شامل: الکل، داروها (مثل باربیتورات‌ها، استروئیدها، آنتی بیوتیک‌های حاوی سولفا)، مواد شیمیایی، سیگار کشدن، کاهش دریافت کالری، استرس و سفر است. علائم معمولا چند روز طول می‌کشند، اما حملاتی که برای آن‌ها درمان به موقع انجام نگیرد، هفته‌ها یا ماه‌ها طول می‌کشد. مانند:
- دردهای شکمی، که همراه با تهوع هستند و می‌توانند شدید باشند، رایج‌ترین علامت و معمولا اولین نشانه‌ی یک حمله هستند.
- علائم دیگر ممکن است شامل موارد زیر باشند:
- مشکلات گوارشی (مثل، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، اسهال، اتساع شکم، انسداد روده)
- مشکلات دستگاه ادراری (مثل احتباس ادرار، بی‌اختیاری ادرار یا سوزش ادرار)
- مشکلات عصبی (مثل ضعف عضلانی در بازو‌ها یا پاها، فلج)
- مشکلات روانی (مثل بی‌خوابی، حمله عصبی، اضطراب، بی‌تفاوتی یا افسردگی، فوبیا، روان پریشی، بی‌قراری، هذیان، خواب آلودگی، یا کما)
- گیجی، توهم و تشنج
- تپش قلب (به دلیل ضربان قلب بالا و اغلب همراه با افزایش فشار خون)
افراد مبتلا به AIP در معرض افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد هستند؛ بعضی هم دچار نارسایی کلیه می‌شوند.بعض مواقع سطح نمک (سدیم و کلرید) در خون به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد و در بروز برخی از این علائم مشارکت می‌کند. پوست تحت تاثیر بیماری AIP قرار نمی‌گیرد.
AIP می‌تواند با گستره‌ای از علائم و موقعیت‌های فیزیکی مرتبط باشد که می‌تواند به صورت بالقوه چندین دستگاه در اندام‌های بدن را درگیر کند. دوره و شدت حملات از فردی به فرد دیگر بسیار متغیر است.
در بعضی موارد، به خصوص آن‌هایی که تشخیص و درمان مناسبی ندارند، این اختلال می‌تواند به صورت بالقوه باعث ایجاد عوارض تهدید کننده حیات شوند. این مهم است که به ذات متغیرپذیری AIP توجه کنیم و اینکه افراد مبتلا ممکن است همه علائمی که در بالا بحث شد را نداشته باشند. افراد مبتلا و والدین کودکان مبتلا به این بیماری باید با پزشکشان و تیم پزشکی درباره موارد ویژه خود، علائم مرتبط و پیش آگهی‌های کلی صحبت کنند.
علائم AIP معمولا به صورت اپیزودها یا “حملاتی” رخ می‌دهند که در طی چند ساعت یا چند روز افزایش می‌یابند. افراد مبتلا معمولا در عرض چند روز پس از حمله بهبود می‌یابند. با این حال، اگر یک حمله حاد تشخیص داده نشود و به موقع درمان نشود، بهبودی می‌تواند بیشتر، حتی هفته‌ها یا ماه‌ها طول بکشد.
بیشتر افراد مبتلا در بین حملات علائمی نشان نمی‌دهند. شروع حملات معمولا در دهه 20 یا 30 زندگی فرد اتفاق می‌افتد اما ممکن است در دوران بلوغ یا بلافاصله بعد از بلوغ رخ دهد. شروع حملات قبل از بلوغ بسیار نادر است. حملات در زنان بسیار رایج تر از مردان است؛ که احتمالا به دلیل هورمون‌های چرخه قاعدگی می‌باشد. تقریبا 3%-5% افراد مبتلا، که عمدتا زنان هستند، حملات برگشت پذیری را تجربه می‌کنند؛ یعنی حملاتی که برای یک دوره چند ساله، بیش از 4 بار در هر سال رخ می‌دهد.
اکثر افرادی که ژن بیماری AIP را به ارث می‌برند هیچ گاه علامتی را بروز نمی‌دهند. با این حال، متخصصان پیشنهاد دادند که تمام خویشاوندان افراد مبتلا به AIP برای تعیین اینکه چه کسی صفت ژنتیکی را به ارث می‌برد و کدام فرد خیر، آزمایش انجام دهند. افرادی که تست آن‌ها مثبت شده باید برای اقداماتی که به جلوگیری از حملات کمک می‌کنند، آموزش ببینند. پیشگیری و جلوگیری از مصرف داروهای غیر مطمئن برای مدیریت مناسب این بیماری ضروری است.
علت:
پورفیریا متناوب حاد یک اختلال چند عاملی است، به این معنی که چند عامل متفاوت مثل ژنتیک و عوامل محیطی در ترکیب با هم برای گسترش علائم این اختلال مهم هستند. افراد مبتلا به AIP یک جهش در ژن HMBS دارند. موتاسیون ژن HMBS که افراد را مستعد ابتلا به AIP پیشرونده می‌کند، با یک الگوی اتوزومال غالب به ارث می‌رسد.
ژن HMBS آنزیم پورفوبیلینوژن دآمیناز (PBG-D) را ایجاد (رمز) می‌کند، که همچنین به نام‌های هیدروکسی‌متیل‌بیلان سینتاز یا یوروپورفیرینوژن I سینتاز نیز شناخته می‌شود. این آنزیم سومین آنزیم در فرایند بیوسنتز هِم (heme) است. موتاسیون‌هایی در ژن HMBS منجر به ایجاد مقادیر ناکارآمد PBG-D در بدن می‌شود، که به نوبه خود می‌تواند منجر به تجمع و آزادسازی پیشسازهای پورفیرین، 5-آمینولوولینیک اسید (ALA) و پوروفوبیلینوژن (PBG) از کبد شود.
AIP علامت‌دار(Symptomatic AIP) همیشه با افزایش تولید و خروج پیشسازهای پورفیرین همراه است. با این حال، بنا به دلایلی که ناشناخته است، بعضی افراد مبتلا، افزایشی در پیشسازهای پورفیرین دارند اما علامتی از AIP ندارند.
همانطور که در بالا بحث شد، عوامل محرکی برای پیشروی علائم مورد نیاز است. دلایل دقیق و اساسی اینکه چرا علائم در بعضی افراد گسترش می‌یابند، به طور کامل مشخص نشده است. چندین نظریه که اساس پاتوژنز AIP را بیان می‌کنند وجود دارد. یک نظریه بیان می‌کند که یک پیشساز پورفیرین اختصاصی (به احتمال زیاد ALA) نوروتوکسینی است که باعث آسیب بافت عصبی می‌شود.
این نظریه توسط اطلاعاتی پشتیبانی می‌شود که از بیمارانی با پیوند کبد به دست آمده است که هر دوی ویژگی‌های بالینی و بیوشیمیایی این بیماری را اصلاح می‌کند. نظریه بعدی پیشنهاد می‌کند که کمبود هِم در سلول‌های عصبی (نورون‌ها) در گسترش علائم مشارکت دارد. تحقیقات بیشتری برای تعیین اساس مکانیسم‌های دقیق دخیل در گسترش حملات علامت دار در افراد مبتلا به AIP لازم است.
وراثت:
پورفیریا متناوب حاد، با الگوی اتوزومال غالب به ارث می‌رسد، به این معنی که تنها یکی از دو نسخه‌ی ژن HMBS لازم است تا یک جهش ایجاد کننده‌ی بیماری داشته باشیم که فعالیت آنزیم را کاهش دهد و علائم بیماری را ایجاد کند.
درمان:
درمان AIP ممکن است براساس محرک حمله و علائمی که بروز می‌کنند متفاوت باشد. درمان ممکن است شامل قطع داروهای عامل ایجاد علائم یا تشدید کننده‌ی علائم، درمان هر عفونتی که ممکن است ظاهر شود، تجویز داروهای ضد درد، نظارت برتعادل مایعات و/یا اصلح اختلالات الکترولیت، نظارت بر وضعیت عصبی و تجویز مراقبت‌های تنفسی باشد.
حملات خفیف می‌توانند با افزایش دریافت کالری و جایگزینی مایعات مدیریت شوند. حملات برگشت پذیر حاد باید توسط یک متخصص بیماری پورفیری کنترل شوند. اغلب بستری شدن در بیمارستان ضروری است. پَن‌هِماتین (Panhematin)، یک داروی داخل وریدی است که برای اصلاح کمبود هِم استفاده می‌شود، همچنین می‌تواند تجویز هم بشود.
درمان AIP به سمت علائم خاصی هدایت شده که در هر فرد ظاهر می‌شود. درمان ممکن است به تلاش‌های هماهنگ شده‌ی تیم متخصصین نیاز داشته باشد. متخصصین اطفال، متخصصین مغز و اعصاب، همانولوژیست‌ها، هپاتولوژیست‌ها، روانپزشکان و سایر متخصصان مراقبت‌های سلامت ممکن است نیاز باشد که به طور اصولی و جامع برای درمان بیمار آسیب دیده برنامه ریزی کنند. مشاوره ژنتیکی ممکن است برای افراد بیمار و خانواده آن‌ها مفید باشد.
هدف درمان، مدیریت علائم، جلوگیری از عوارض، سرکوب تشکیل (سنتز) هِم در کبد توسط هماتین است، که تولید پیشسازهای پورفیرین را کاهش می‌دهد. مراحل اولیه درمانی همچنین شامل قطع هر دارویی است که می‌تواند به صورت بالقوه پورفیریا متناوب حاد را تشدید کند یا باعث حمله شود و اطمینان از جذب کالری مناسب، که می‌تواند شامل تزریق داخل وریدی مواد مغذی کافی (گلوکز و نمک) باشد. کربوهیدرات همراه با داروهای مسکن مناسب ممکن است برای حملات خفیف کافی باشد.
یک حمله عصبی حاد اغلب نیازمند بستری شدن در بیمارستان است و ممکن است نیاز باشد که با هِمین (hemin) انسانی درمان شود. در ایالات متحده، افراد مبتلا ممکن است با پن‌هماتین درمان شوند (هِمین تزریقی)؛ یک مهارکننده آنزیمی که از سلول‌های قرمز خون مشتق شده که در سرکوب حملات حاد پورفیری توانمند است.
پن‌هماتین تقریبا همیشه سطوح پورفیرین و پیشساز پورفیرین را به مقادیر نرمال برمی‌گرداند. سازمان غذا و دارو ایالات متحده (FDA) برای درمان حملات AIP برگشت پذیر مرتبط با چرخه قاعدگی در زنان مشکوک به بیماری، پن‌هماتین را بعد از یک کارآزمایی گلوکز درمانی تایید کرد و فقط باید توسط پزشکان مجرب در مدیریت بیماری پورفیری در یک بیمارستان مجهز تجویز شود.
براساس تجربیات بسیاری، این دارو برای درمان و حتی جلوگیری از حملات حاد، اغلب بدون یک کارآزمایی اولیه گلوکز استفاده شده است، و مشخص شده است که در طول بارداری بی خطر است.
Normosang (هِم آرژینات) دیگر پیشساز هِم است که می‌تواند برای درمان افراد مبتلا به AIP استفاده شود. نورموسانگ در ایالات متحده در دسترس نیست، اما در بسیاری از کشورهایی که پن‌هماتین در دسترس نیست استفاده می‌شود.
درمان AIP همچنین شامل داروهایی برای درمان علائم اختصاصی مثل داروهای ضد درد خاص (مسکن‌ها)، داروهای ضد اضطراب، داروهای ضد فشار خون و داروهایی برای درمان تهوع و استفراغ، تپش قلب یا بی‌قراری است. درد معمولا خیلی شدید است و عموما برای تسکین کافی نیازمند مخدرهایی (مثل مورفین) است. داروهایی مورد استفاده برای عفونتی که همزمان با حمله (عفونت مداخله گر) اتفاق می‌افتد همچنین ممکن است مهم باشد.
درمان‌های فرعی برای افرادی که تحت حمله قرار می‌گیرند شامل نظارت بر تعادل مایعات و الکترولیت‌ها است. برای مثال، اگر افراد دچار هیپوناترمیا شوند که می‌تواند باعث تشنج شود، آن‌ها باید با تزریق سالین درمان شوند. در بعضی از بیماران، وقوع حمله با کمبود مصرف کربوهیدرات‌ها به خاطر رژیم کاهش وزن تسریع می‌گردد.
در نتیجه، مشاوره رژیم غذایی بسیار مهم است. افراد مبتلا که مستعد حملات هستند باید یک رژیم غذایی متعادل داشته باشند و نباید مصرف کربوهیدرات یا کالری را به مقدار زیادی کاهش دهند، حتی برای مدت کوتاه. در صورت تمایل به کاهش وزن، بهتر است با یک پزشک یا متخصص تغدیه تماس بگیرید.
حملات قبل از قاعدگی اغلب با شروع قاعدگی به سرعت برطرف می‌شوند. دستکاری هورمون ممکن است در جلوگیری از چنین حملاتی مؤثر باشند و بعضی زنان مبتلا با آنالوگ‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین برای سرکوب تخمک گذاری و جلوگیری از حملات دوره‌ایی مکرر، تحت درمان قرار گرفتند. بعضی افرادی که حملات مکرر را تجربه می‌کنند ممکن است از تزریق منظم هِماتین سود ببرند. این مورد گاهی اوقات برای زنان دارای علائم شدید در طول مدت قاعدگی توصیه می‌شود.
اگر تشخیص درستی انجام نشده باشد، پورفیریا متناوب حاد می‌تواند به ویژه خطرناک باشد، به خصوص اگر داروهای تشدید کننده‌ی این اختلال تجویز شوند. اگر این اختلال قبل از آسیب شدید عصبی تشخیص داده شود و اگر اقدامات درمانی و پیشگیرانه آغاز شود، پیش آگهی AIP معمولا خوب است.
اگرچه علائم معمولا بعد از حمله برطرف می‌شوند، بعضی افراد ممکن است دچار درد مزمن شوند. آسیب عصبی همراه با ضعف عضلانی ناشی از یک حمله شدید با گذشت زمان بهبود می‌یابد اما این بهبودی ممکن است برای اینکه به طور کامل انجام شود ماه‌ها طول بکشد.
پیوند کبد برای درمان افراد مبتلا به پورفیریا متناوب حاد استفاده می‌شده است، به خصوص افراد مبتلا به بیماری شدید که به دیگر گزینه‌های درمانی پاسخ نداده‌اند. پیوند کبد در افراد مبتلا به AIP آخرین راه حل است. افراد مبتلا که تجربه نارسایی کلیه را داشته‌اند، ممکن است به پیوند کلیه نیاز داشته باشند.
بعضی افراد نیازمند هردو پیوند کلیه و کبد هستند.تهوع می‌تواند شدید باشد، که ممکن است در پاسخ به داروهای فنوتیازین باشد اما بعضی مواقع غیر قابل درمان است. حمام یا دوش آب داغ ممکن است حالت تهوع را به طور موقت کاهش دهد اما می‌تواند خطر سوختگی یا افتادن را ایجاد کند.تشنج اغلب همراه با این بیماری است.
بیشتر داروهای تشنج این شرایط را به خاطر القای سیتوکروم P450 تشدید می‌کند. درمان می‌تواند مشکل ساز باشد: باید از مصرف باربیتورات‌ها و پریمیدون جلوگیری شود به این دلیل که معمولا بروز علائم را سرعت می‌بخشند.
درمان‌های تایید شده توسط FDA:
داروهای فهرست شده در زیر توسط سازمان غذا و دارو (FDA) به عنوان محصولاتی برای درمان این شرایط تایید شده است.
Hemin (نام تجاری: Panhematin) – تولید شده توسط آزمایشگاه‌های Abbott دارای نشان تاییدیه FDA: بهبود حملات برگشت پذیر پورفیری حاد متناوب (AIP) موقتی مرتبط با چرخه قاعدگی در زنان مستعد و علادم مشابه که در بیماران دیگر مبتلا به AIP، پورفیری variegate و کوپورفیری ارثی رخ می‌دهد.در سال 2019، FDA داروی Givlaari (givosiran) را برای درمان بیماران بزرگسال با پورفیری کبدی حاد از جمله AIP تایید کرد.
اهداف گیولاری کاهش تعداد حملاتی است که بیماران تجربه می‌کنند.
اگرچه اعتقاد بر این است که بسیاری از انواع داروها در افراد مبتلا به پورفیریا متناوب حاد بی خطر باشند، توصیه‌ها درباره‌ی داروهای مورد استفاده در درمان AIP براساس تجربه و مطالعات بالینی است. از آنجایی که اثرات بسیاری از داروهای رایج مورد استفاده بررویAIP تاکنون آزمایش نشده است، در صورت امکان باید از مصرف آن‌ها اجتناب کرد.
اگر سوآلی در مورد ایمنی دارو مطرح شود، باید با یک پزشک یا مرکز پزشکی متخصص در زمینه پورفیری تماس گرفته شود. فهرستی از این مؤسسات را می توان از بنیاد پورفیریای آمریکا دریافت کرد. این بنیاد همچنین یک پایگاه داده دارویی حاد پورفیریا دارد. همچنین باید با پایگاه داده EPNET/NAPOS مشورت شود.
مترجم: صدف حجاران
مطالعه صدها مطلب علمی در حوزه بیولوژی
