هدف قرار دادن آنزیم MAPK6 به عنوان یک راهکار درمانی بالقوه برای سرطان

تیمی به رهبری دانشمندان کالج پزشکی Bayior شواهد جدیدی را کشف کردند که نشان می­دهد آنزیم MAPK6 در افزایش سرطان نقش دارد. این مطالعه که در مجله Science Advances منتشر شده­است، نشان می‌دهد که MAPK6 با فعال کردن مسیر AKT که یک مکانیسم سلولی شناخته شده برای ترویج سرطان می­باشد، رشد سرطان را افزایش می‌دهد. شیوه­هایی که برای ممانعت از فعالیت MAPK6 در درمان سرطان انجام می‌شوند، ممکن است به یک رویکرد درمانی مؤثر برای این بیماری تبدیل شوند.

دکتر Feng Yang، استادیار زیست شناسی سلولی­مولکولی در Baylor، می­گوید: مطالعات در مورد نقش MAPK6 در سرطان انسان هنوز به نتایج قطعی نرسیده ­است. برخی از مطالعات به این نتیجه رسیدند که MAPK6 باعث رشد سرطان می­شود در حالی که برخی دیگر اثر معکوس را نشان می­دهند. در این مطالعه، ما نقش MAPK6 در چندین رده سلولی سرطانی، مدل های حیوانی سرطان و مکانیسم اثرات میانجیگری MAPK6 را بررسی کردیم.

Yang و همکارانش آزمایش خود را با بررسی اثر بیان بیش ­از حد ژن MAPK6 در پروستات طبیعی انسان و سلول­های اپیتلیال (epithelial) سینه که در آزمایشگاه رشد یافته بودند، شروع کردند.

Yang، یکی از اعضای مرکز جامع سرطان Baylor گفت: ما دریافتیم که بیان بیش از حد MAPK6 می­تواند سلول­های طبیعی را به سلول­های تومور مانند تبدیل کند، علاوه براین، افزایش بیان MAPK6 در سلول­های سرطان پروستات، تخمدان، پستان و سلول­های غیرکوچک ریه که قبلا دارای سطوح پایین تا بالای MAPK6 بودند، باعث رشد بیشتر سلول­های تومور شد.

این یافته­ها نشان می­دهند که حذف MAPK6 از سلول­های تومور می­تواند رشد تومور را کاهش دهد. در واقع، از بین بردن ژنتیکی MAPK6 به طور قابل توجهی رشد چندین نوع سلول سرطانی را در آزمایشگاه کاهش داد.

محققان سپس مکانیسم میانجیگری MAPK6 در افزایش سرطان را بررسی کردند.

Yang گفت: ما قبلاً فهمیده بودیم که MAPK4، که ارتباط نزدیکی با MAPK6 دارد، با فعال کردن مسیر AKT باعث رشد سرطان می‌شود. در این آزمایش ، ما کشف کردیم که MAPK6 نیز AKT را برای تقویت رشد سرطان فعال می­کند. MAPK4 و MAPK6 یک گروه فسفات را به AKT اضافه می­کنند، به این فرآیند فسفوریلاسیون می­گویند، اما MAPK6 مکان متفاوتی را در AKT نسبت به MAPK4 فسفوریله می­کند و این برای افزایش فعالیت تومور توسط MAPK6 ضروری است.

MAPK6 یک گروه فسفات را به محلی از AKT که S473 نام دارد، اضافه می­کند؛ S473 همان محلی است که توسط یک کمپلکس پروتئین کیناز mTOR که محرک سرطان است به نام mTORC2 فسفریله می­شود.

Yang گفت: به نظر می­رسد MAPK6 محل S473 در AKT را مستقل از mTORC2 فسفریله می­کند؛ این مسئله، مهم است زیرا ممکن است پیامدهای بالینی مرتبط داشته باشد.

مهارکننده‌های کیناز به منظور مهار mTOR و کاهش رشد سلول­های سرطانی در حال حاضر در آزمایشگا‌ه­های بالینی مورد بررسی قرار می­گیرند. با این حال، با گذشت زمان به نظر می­رسد سلول­های سرطانی در برابر این اثر بازدارنده مقاومت کرده و به رشد خود ادامه می­دهند. یافته‌های Yang و همکارانش در آزمایشگاه نشان می‌دهد که در حالی که مهار فعالیت‌های MAPK6 و mTOR به طور جداگانه فسفوریلاسیون AKT و رشد سلول‌های سرطانی را کاهش می‌دهد، با مهار هر دو به طور همزمان می­توان به یک سرکوب‌کننده تومور قوی‌تر دست یافت.

Yang توضیح داد: یافته‌های ما نشان می‌دهد که مسیر تحریک‌کننده سرطان ( مسیرAKT ) می‌تواند به‌طور مستقل توسط mTORC2 و MAPK6 فعال شود. بنابراین، مهار فعالیت mTORC2 نمی­تواند به طور موثر رشد سرطان را کنترل ‌کند، زیرا در بسیاری از موارد، MAPK6 ممکن است کمبود فعالیت mTORC2 را با فعال سازی AKT به طور مستقل جبران کند و باعث رشد سلول­های سرطانی شود.

در مطالعات مشخص شد که MAPK6 به سلول­های سرطانی راه فرار از اثر سرکوب­کننده رشد را نشان می­دهد ( سرکوب رشد به وسیله مهار کننده­های mTOR به وجود می­آید) ، و به این طریق از آن­ها محافظت می­کند.

Yang گفت: مطالعات بیشتری مورد نیاز است، اما ما متوجه شدیم که ترکیب هر دو مهارکننده MAPK6 و mTOR ممکن است رویکرد موثرتر و طولانی­تری برای کاهش رشد سرطان ارائه دهد.

سایر مشارکت کنندگان در این کار عبارتند از: Qinbo Cai، Wolong Zhou، Wei Wang، Bingning Dong، Dong Han، Tao Shen، Chad J. Creighton و David D. Moore. نویسندگان به یک یا چند مؤسسه زیر وابسته هستند: کالج پزشکی Baylor ، اولین بیمارستان وابسته دانشگاه Sun Yat-sen ، بیمارستان Xiangya از دانشگاه مرکزی جنوبی و دانشگاه California—Berkeley..

خلاصه خبر:

آنزیم MAPK6 با فعال کردن مسیر AKT که یک مکانیسم سلولی شناخته شده برای ترویج سرطان می­باشد، رشد سرطان را افزایش می‌دهد. شیوه­هایی که برای ممانعت از فعالیت MAPK6 در درمان سرطان انجام می‌شوند، ممکن است به یک رویکرد درمانی مؤثر برای این بیماری تبدیل شوند. حذف MAPK6 از سلول­های تومور می­تواند رشد تومور را کاهش دهد. MAPK4 که ارتباط نزدیکی با MAPK6 دارد، با فعال کردن مسیر AKT باعث رشد سرطان می‌شود. در این آزمایش ، ما کشف کردیم که MAPK6 نیز AKT را برای تقویت رشد سرطان فعال می­کند. MAPK6 یک گروه فسفات را به محلی از AKT که S473 نام دارد، اضافه می­کند؛ S473 همان محلی است که توسط یک کمپلکس پروتئین کیناز mTOR که محرک سرطان است به نام mTORC2 فسفریله می­شود. در حالی که مهار فعالیت‌های MAPK6 و mTOR به طور جداگانه فسفوریلاسیون AKT و رشد سلول‌های سرطانی را کاهش می‌دهد، با مهار هر دو به طور همزمان می­توان به یک سرکوب‌کننده تومور قوی‌تر دست یافت، ترکیب هر دو مهارکننده MAPK6 و mTOR ممکن است رویکرد موثرتر و طولانی­تری برای کاهش رشد سرطان ارائه دهد.

مترجم: سمانه محمدی راد

منبع