جهش در سلولهای کبدی با بیماری کبد و متابولیسم چربی ارتباط دارد!

برای اولین بار، مشخص شده است که جهش‌های DNA در سلولهای کبدی، بر متابولیسم و ​​حساسیت به انسولین در بیماران مبتلا به بیماری کبد تأثیر میگذارد. این جهش‌ها مختص بیماری‌های کبدی است که با چاقی، دیابت نوع 2 و مصرف مزمن الکل مرتبط است.

در این مطالعه که از موسسه Wellcome Sanger ، Cancer Research UK Cambridge Institute ، Cancer Grand Challenges Mutographs و همکارانشان انجام شد، پنج ژن که در افراد مبتلا به بیماری کبدی جهش یافته‌اند شناسایی شد و درک عمیق‌تری از نقش سه نفر از این افراد ارائه شد. در اختلال متابولیسم چربی در بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) و مصرف مزمن الکل مشاهده میشود.

این تحقیق که در روز 13 اکتبر 2021 در Nature منتشر شد، نشان میدهد که این جهش‌ها حساسیت سلولهای کبدی به انسولین را کاهش میدهند و قابل توجه است که مقاومت در برابر فعالیت انسولین مشخصه دیابت نوع 2 است. این یافته‌ها نشان میدهد که جهش‌های به دست آمده در طول زندگی یک فرد میتواند توانایی کبد را در واکنش عادی به قندها و چربی‌های رژیمی مختل کند.

در آینده، درک الگوی جهش‌های ژنتیکی در کبد بیمار میتواند به تشخیص صحیح کمک کند. این الگوهای جهش همچنین میتوانند برای مشخص کردن زیرگونه‌های مختلف بیماری کبد مورد استفاده قرار گیرد و احتمالاً به مطابقت درمان با هر گروه کمک خواهد کرد. همچنین، در حالی که مطالعات بیشتری مورد نیاز است، این تحقیق میتواند به یک مدل جدید بالقوه برای درک چگونگی جهش در انواع سلولهای خاص مسبب بیماریهای متابولیک سیستمیک، مانند دیابت منجر شود.

در حال حاضر، تخمین زده میشود که تقریبا 1.5 میلیارد مورد بیماری مزمن کبدی در سراسر جهان وجود داشته باشد که بیماری کبد سومین علت اصلی مرگ زودرس در بریتانیا است. شایع‌ترین علل بیماری مزمن کبدی مصرف مزمن الکل، هپاتیت ویروسی و NAFLD است که با چاقی و دیابت نوع 2 ارتباط دارد.

این تحقیق جدید 1590 ژنوم از 34 نمونه کبد بیمار، از جمله کبد سالم و مبتلا به بیماری کبد را مورد تجزیه و تحلیل قرار داد. این گروه پنج ژن را در سلولهای کبدی، که به عنوان سلولهای کبدی شناخته میشوند، شناسایی کردند که در بیماران مبتلا به بیماری کبد جهش یافته‌اند. سه مورد از این ژنها بودند که بر چگونگی متابولیسم چربی و پاسخ به انسولین تأثیر مستقیم داشتند.

هنگامی که مصرف الکل یا کالری زیاد است، انسولین به سلولهای کبد سیگنال میدهد که مقدار زیادی چربی را جذب، پردازش و ذخیره کنند. در صورت تداوم این مدت طولانی، بار ذخیره این چربی اضافی به سلولها آسیب میرساند و منجر به التهاب، بیماری مزمن کبدی و در نهایت زخم (سیروز) کبد میشود.

سلولهایی که دارای جهش در ژنهای مشخص شده در این مقاله هستند، به سیگنالینگ انسولین واکنش نشان نمیدهند و بنابراین چربیها را جذب نمیکنند. این به آنها اجازه میدهد از آسیب ناشی از ذخیره چربی اضافی فرار کنند و این سلولهای جهش یافته را زنده نگه میدارند و باعث میشود رشد کنند. با این حال، اگرچه این جهش‌ها برای سلول کبد منفعت ایجاد میکنند، اما ممکن است توانایی آن سلولها را در عملکرد کبد به طور کلی مختل کند.

قابل توجه است که بسیاری از بیماران جهش‌های مستقل متعددی در ژنهای متابولیسم داشتند. در برخی از بیماران، این منجر به جهش‌هایی شد که به طور جمعی تا 15-25 درصد از کل کبد را تحت تأثیر قرار میداد و داشتن این تعداد زیاد از سلول‌های کبدی حامل جهش میتواند منجر به تغییرات گسترده‌ای در اندامها در عملکرد کبد شود.

در کبد هر بیمار، همان ژن متابولیسم اغلب به طور مکرر جهش می‌یابد. با این حال، بین بیماران مختلف، الگوی جهش‌ها متفاوت بود، این نشان میدهد که ممکن است بیماری‌های کبدی به زیر گروه‌های مختلف که توسط الگوهای جهش آنها تعریف شده است، سرایت کند. با تحقیقات بیشتر، ممکن است بتوان درمانهای جدید را با این زیر گروه‌ها توسعه و تطبیق داد.

دکتر Stanley Ng ، اولین نویسنده و عضو پسا دکتری در موسسه Wellcome Sanger ، گفت: بیماری کبد یک بیماری پیچیده است که اغلب در مرکز مسائل و شرایط دیگری مانند چاقی و دیابت نوع 2 قرار دارد. با این حال، در حالی که مطالعات بیشتری برای درک پیوندهای ژنتیکی بین این شرایط و پیامدهای بالینی جهش‌ها برای بیماران ما لازم است، تحقیقات ما به درک جدیدی از بیماری‌های سیستمیک و نحوه تشخیص، مدیریت و درمان آنها رسیده است.

دکتر Matthew Hoare ، نویسنده ارشد، دانشمند بالینی پیشرفته در موسسه Cancer Research UK Cambridge و عضو برنامه تشخیص زودهنگام مرکز CRUK Cambridge ، گفت که درک نقش این جهش‌ها و جهش‌های دیگر در بیماری کبد میتواند به شناسایی افرادی که در معرض خطر بیشتری از عوارض آینده، مانند مشکلات متابولیک یا سرطان کبد قرار خواهد گرفت، کمک کند. جالب اینکه هیچ یک از جهش‌های ژنهای متابولیسم با توسعه سرطان کبد ارتباط نداشت! ، احتمالاً به این دلیل که سلولهای سرطانی تشنه مواد مغذی هستند و این جهش‌ها ممکن است در واقع در این مسیر توانایی سلولها برای برآوردن آن نیازهای متابولیکی اختلال ایجاد کنند. این اطلاعات ممکن است در درک تغییرات ایجاد شده توسط سرطان کبد در هنگام تکامل از زمینه بیماری مزمن کبدی مفید واقع شود.

دکتر David Scott ، مدیر چالش‌های بزرگ سرطان در Cancer Research UK ، گفت که تیم Mutographs Cancer Grand Challenges به درک ما از ارتباط بین جهش‌ها و سرطان کمک میکند. این مطالعه نشان میدهد که وسعت این کار فراتر از سرطان است. از جمله کمک به ما برای آشنایی بیشتر با نقش جهش‌ها در بیماری‌های دیگر مانند بیماری کبدی.

منبع

مترجم: غزل زارعی