سندرم کوهن گیبسون (Cohen-Gibson Syndrome): علائم، علل، تشخیص و درمان

سندرم کوهن گیبسون چیست؟

سندرم کوهن گیبسون (Cohen-Gibson Syndrome) یک اختلال عصبی رشدی است که در اثر تغییرات بیماری زا (انواع بیماری زا) در ژن EED ایجاد می‌شود. کودکان مبتلا معمولاً دارای تأخیر رشدی یا ناتوانی ذهنی، قد بلند برای سن، اندازه سر بزرگ، دست‌ها و پاهای بزرگ و ویژگی‌های صورت هستند که برای پیشینه خانوادگی‌ آن‌ها غیر عادی است.

هیچ روش درمانی برای سندرم کوهن گیبسون وجود ندارد. مدیریت بر حمایت از کودکان و بزرگسالان جوان در حین کسب مهارت‌های حرکتی، مهارت‌های ارتباط شفاهی و مهارت‌های اجتماعی تمرکز دارد. بیماران مشکوک به سندرم کوهن گیبسون باید به یک پزشک عمومی اطفال و در نهایت به یک متخصص ژنتیک بالینی یا متخصص مغز و اعصاب کودکان ارجاع داده شوند. اگر یک متخصص اطفال رشدی در دسترس باشد، ارزیابی دقیق رشد توصیه می‌شود.

مترادف‌ها

• رشد بیش از حد مرتبط با EED (EED-related overgrowth)
• اختلال رشد عصبی مرتبط با EED (EED-related neurodevelopmental disorder)

علائم و نشانه‌های سندرم کوهن گیبسون

• تأخیر رشدی (از جمله تأخیر/اختلالات گفتاری)
• ناتوانی ذهنی (Intellectual disability یا ID)
• قد بلند برای سن در دوران کودکی (Tall stature for age in childhood)
• اندازه سر بزرگ (Large head size)
• ویژگی‌های صورت غیر معمول برای پس زمینه خانوادگی یا Facial features that are unusual for family background (مانند چشم‌های با فاصله زیاد یا widely spaced eyes)
• دست‌ها و پاهای بزرگ (Large hands and feet)

تاخیر رشد و ناتوانی ذهنی

بسیاری از افراد مبتلا به سندرم کوهن گیبسون دارای تاخیر در رشد هستند. وقتی این تأخیرها برطرف نمی‌شود و ناتوانی ذهنی بوجود می‌آيد، معمولاً ناتوانی ذهنی خفیف است. درجاتی از تاخیر گفتار و یا زبان (خواندن، نوشتن) در اکثر بیماران دیده می‌شود. نسبت بیمارانی که در نهایت در بزرگسالی مستقل زندگی می‌کنند هنوز مشخص نیست، زیرا اکثر موارد گزارش شده تاکنون کودکان بوده اند.

 رشد بیش از حد

قد بلند، دست‌ها و پاهای بزرگ و اندازه سر بزرگ از ویژگی‌های رشد بیش از حد عمومی است. چاقی ممکن است یکی از ویژگی‌های هر بیمار باشد یا نباشد. اشعه ایکس اغلب “سن استخوانی پیشرفته” را نشان می‌دهد، که در آن سن ظاهری استخوان‌ها بیشتر از سن بیمار محاسبه شده بر اساس تاریخ تولد است. بر اساس تعداد کمی از بیماران مسن‌تر گزارش ‌شده تا به امروز، به نظر نمی‌رسد که جهش رشد در دوران بلوغ با میانگین تفاوت معنی‌داری داشته باشد. رشد استخوان معمولاً پس از بلوغ متوقف می‌شود، زمانی که بیماران به قد نهایی بزرگسالی خود می‌رسند.

دیگر موارد

انواعی در ژن EED در بافت یافت شده در تومورهای سرطانی، مانند تومورهای غلاف عصبی محیطی (peripheral nerve sheath tumors)، گزارش شده است. با این حال، درجه ای که بیمارانی که با انواع بیماری زا در EED در تمام سلول‌های خود متولد می‌شوند (که گاهی اوقات “واریانت‌های بیماریزای ژرملاین یا germline pathogenic variants” یا “انواع ساختاری ژرملاین یا germline constitutional variants” نامیده می‌شوند) مشخص نیست.

هنوز هیچ پروتکل غربالگری سرطان خاصی برای بیماران مبتلا به سندرم کوهن گیبسون توصیه نشده است. با این وجود، بیمارانی که علائم یا علائم غیر قابل توضیحی دارند که برطرف نمی‌شوند (مانند رنگ پریدگی، کم خونی، درد شکم، توده‌های داخل شکم، توده‌های پوستی و درست زیر پوست) باید به متخصصان پزشکی مناسب ارجاع داده شوند.

علل سندرم کوهن گیبسون

سندرم کوهن گیبسون توسط انواع بیماری زا یا احتمالا بیماری زا (تغییرات ایجاد کننده بیماری) در ژنی به نام EED (توسعه اکتودرم جنینی یا embryonic ectoderm development) ایجاد می‌شود. پروتئین EED با چندین پروتئین دیگر، از جمله EZH2 و SUZ12، همکاری می‌کند تا یک بسته پروتئینی به نام PRC2 (کمپلکس سرکوب کننده چند لانه 2 یا polycomb repressive complex 2) را تشکیل دهد.

وظیفه کمپلکس PRC2 کمک به سلول‌ها برای حذف ژن‌هایی است که نیازی به استفاده از‌ آن‌ها ندارند – فرآیندی به نام فشرده‌ سازی کروماتین (chromatin compaction). اساساً، زمانی که سلول‌های بنیادی بدن نیاز به تبدیل به یک اندام خاص دارند، باید تمام ژن‌های سلول‌های بنیادی خود و همچنین تمام ژن‌هایی را که در صورت تبدیل به اندام دیگری استفاده می‌کردند، کنار بگذارند.

به این ترتیب، سلول‌های ماهیچه‌ای تمام ژن‌های «غیر عضلانی» (مانند ژن‌های مخصوص بافت چربی، چشم‌ها، استخوان و غیره) را کنار می‌گذارند و ژن‌های «فقط ماهیچه‌ ای» را روشن می‌گذارند. سلول‌های استخوانی تمام ژن‌های «غیر استخوانی» (از جمله ژن‌هایی که سلول‌های بنیادی خود را تجدید می‌کنند) را کنار می‌گذارند و ژن‌های «فقط استخوان» را روشن می‌گذارند.

کمپلکس PRC2 اصلاحاتی را به پروتئین‌های هیستون (histone proteins) در هسته سلول اضافه می‌کند تا به این پروتئین‌های هیستونی کمک کند تا خود (و DNA که در اطراف‌ آن‌ها پیچیده شده است) محکم‌تر شوند. اگر کمپلکس PRC2 با کارایی کامل کار نکند، مانند زمانی که یک نوع بیماری‌زا در ژن EED وجود دارد، برخی از ژن‌ها برای مدت طولانی‌تری «روشن» می‌مانند و این بر نحوه رشد بافت‌های بدن تأثیر می‌گذارد.

از آن جایی که EED به EZH2 و SUZ12 متصل می‌شود، دانشمندان فکر می‌کنند که انواع بیماری‌زا در ژن EZH2 و ژن SUZ12 تقریباً همان اثراتی را بر روی کمپلکس PRC2 دارند که انواع بیماری‌زا در EED دارند. احتمالاً به همین دلیل است که بیماری‌های ژنتیکی مرتبط با EZH2 (سندرم ویور یا Weaver syndrome) و SUZ12 (سندرم ایماگاوا-ماتسوموتو یا Imagawa-Matsumoto syndrome) ویژگی‌های مشابهی با سندرم کوهن-گیبسون دارند (به «اختلالات با علائم مشابه» در زیر مراجعه کنید).

اکثر مردم دو نسخه از ژن EED دارند که هر دو به طور طبیعی کار می‌کنند. مادر بیولوژیکی‌ آن‌ها یک ژن EED در تخمک دارد و پدر بیولوژیکی‌ آن‌ها یک ژن EED در اسپرم کمک می‌کند.

اگر یک نسخه از ژن EED وجود نداشته باشد (“حذف”) یا به گونه ای تغییر کند که کارایی آن کاهش یابد (نوع “احتمالا بیماری زا” یا نوع “بیماری زا”)، فرد مبتلا به سندرم کوهن گیبسون متولد می‌شود. سندرم کوهن گیبسون به عنوان یک بیماری اتوزومال غالب در نظر گرفته می‌شود زیرا تنها یک نسخه از ژن برای ایجاد بیماری لازم است. برای شرایط اتوزومال غالب، خطر انتقال واریانت غالب در فرد مبتلا با هر بارداری 50 درصد است.

مشخص نیست که آیا ممکن است اثراتی بر باروری مردانه یا زنانه از انواع بیماری زا در EED وجود داشته باشد یا خیر. برخی از موارد مادران مبتلا که دارای فرزندان مبتلا هستند، شناخته شده است. هنگامی که یک واریانت برای اولین بار در بیمار مبتلا به وجود می‌آید (یعنی هر دو والدین آزمایش آن را منفی می‌کنند)، واریانت بیمار به صورت de novo ایجاد شده است که گاهی اوقات آن را یک نوع “کاملا جدید” می‌نامند.

در این شرایط، خطر برای والدین بیمار برای باردار شدن دومین فرزند مبتلا اغلب حدود 1 درصد برآورد می‌شود. در این افراد، فرض بر این است که این نوع در برخی از اسپرم‌ها یا تخمک‌ها وجود دارد، البته نه در همه سلول‌های یکی از والدین. سپس تصور می‌شود که یکی از والدین دارای «موزاییکیسم یا mosaicism» برای نوع مختلف است اما اگر هیچ علامت یا نشانه ‌ای از آن نداشته باشند، بی ‌تأثیر در نظر گرفته می‌شوند.

جمعیت‌های تحت تاثیر

سندرم کوهن گیبسون بسیار نادر است و میزان بروز و شیوع واقعی آن ناشناخته است. تا سال 2024، کمتر از 10 بیمار مبتلا به این اختلال در ادبیات پزشکی گزارش شده است. به نظر نمی‌رسد ابر جمعیت یا زیر جمعیت جهانی خاصی وجود داشته باشد که بیشتر از دیگران تحت تأثیر قرار گیرد.

از آن جایی که ویژگی‌های سندرم کوهن-گیبسون با مواردی که در سندرم ویور، سندرم ایماگاوا-ماتسوموتو و سایر شرایط رشد بیش از حد دیده می‌شوند، همپوشانی دارند (به زیر مراجعه کنید)، تشخیص به بهترین وجه با یافتن یک نوع در EED تأیید می‌شود که توسط یک آزمایشگاه آزمایش ژنتیک به احتمال زیاد طبقه ‌بندی شده است.

اختلالات با علائم مشابه

چندین اختلال نادر رشد بیش از حد دارای ویژگی‌های بالینی هستند که می‌توانند با سندرم کوهن گیبسون همپوشانی داشته باشند. سندرم ویور و سندرم Imagawa-Matsumoto به ترتیب توسط انواع بیماری زا و بیماری زا در EZH2 و SUZ12 ایجاد می‌شوند. هر دو اختلال شبیه به سندرم کوهن گیبسون هستند و شامل تأخیر در رشد عصبی، ویژگی‌های غیر عادی صورت و رشد بیش از حد در دوران کودکی می‌شوند.

سندرم سوتوس (Sotos syndrome) توسط انواع بیماری زا و بیماری زای احتمالی در NSD1 ایجاد می‌شود. بسیاری از سندرم‌های دیگر وجود دارند که رشد بیش از حد دوران کودکی را نشان می‌دهند. نکته مهم این است که رشد بیش از حد در سندرم کوهن گیبسون متقارن است (هر دو طرف بدن را تحت تاثیر قرار می‌دهد). وجود رشد بیش از حد نامتقارن، جایی که یک طرف بدن بزرگتر از طرف دیگر می‌شود، باید زیرمجموعه متفاوتی از اختلالات رشد بیش از حد از جمله سندرم Beckwith-Wiedemann را نشان دهد.

تشخیص سندرم کوهن گیبسون

تشخیص قطعی سندرم کوهن گیبسون به معاینه بالینی توسط پزشک و همچنین آزمایش DNA درجه بالینی نیاز دارد که یک نوع بیماری زا یا بیماری زا احتمالی را در ژن EED که بر پروتئین EED تأثیر می‌گذارد، شناسایی کند. نتایج آزمایش از آزمایشگاه‌هایی که برای ارائه آزمایش‌های بالینی معتبر نیستند، نباید برای تشخیص استفاده شوند زیرا هر دو نتایج «مثبت کاذب» و «منفی کاذب» منجر به تشخیص نادرست می‌شوند.

درمان سندرم کوهن گیبسون

در حال حاضر هیچ درمانی برای سندرم کوهن-گیبسون وجود ندارد و هیچ داروی مجوزداری وجود ندارد که علت را در سطح پروتئین EED هدف قرار دهد. مراقبت حمایتی سنگ بنای مدیریت باقی می‌ماند. ویزیت‌های متعدد متخصص در سال‌های اولیه اغلب مورد نیاز است.

توسعه عصبی

در صورت امکان، نوزادان و کودکان نوپا (سن 0 تا 3 سال) باید در برنامه‌های مداخله زود هنگام ثبت نام شوند تا به نقاط عطف رشد کمک کنند (مانند خزیدن، راه رفتن و تغذیه). ارزیابی رسمی توسط یک متخصص اطفال رشدی احتمالاً قبل از ثبت نام در مدرسه مفید خواهد بود. در ایالات متحده، برنامه‌های مداخله زود هنگام با بودجه فدرال در هر ایالت وجود دارد.

بسیاری از استان‌های کانادا نیز برنامه‌های مداخله زود هنگام را برای نوزادان و کودکان نوپا ارائه می‌دهند. در صورت امکان، حمایت‌های رشدی باید تا گروه سنی پیش دبستانی ادامه یابد و یک برنامه آموزشی فردی (IEP یا individualized education plan) یا نوشته‌های مشابه باید برای کمک به معلمان و دستیاران آموزشی یک به یک تهیه شود.

به ‌روزرسانی‌های دوره ‌ای ارزیابی اولیه اطفال رشدی، در صورت امکان توصیه می‌شود زیرا رشد هر کودک ممکن است با سرعت‌های متفاوتی در مجموعه‌های مهارتی مختلف (مانند حرکت درشت، حرکت ظریف، گفتار) پیش رود.

پشتیبانی زبانی در قالب گفتار درمانی و در صورت لزوم، ابزارهای ارتباطی کمکی، می‌تواند شکاف رشدی بین بیماران و همسالان هم سن‌ آن‌ها را کاهش دهد.

در ایالات متحده، انواع حمایت‌ها از جمله IEP (طرح آموزشی فردی)، طرح 504 (که تبعیض بر اساس ناتوانی را ممنوع می‌کند)، ثبت نام اداره ناتوانی‌های رشدی (Developmental Disabilities Administration یا DDA) و درآمد امنیتی تکمیلی (Supplemental Security Income یا SSI) در دسترس است. خانواده‌ها باید با ارائه دهندگان مراقبت از فرزند خود در مورد حمایت‌های موجود در منطقه خود صحبت کنند.

علائم عصبی

تون عضلانی پایین (“هیپوتونی”) در دوران کودکی شایع است. انقباضات مفصلی ممکن است به تون عضلانی بالا مرتبط باشد یا نباشد (“هیپرتونی” یا “اسپاستیسیته” در صورت شدید). بیماران ممکن است از کار درمانی (به عنوان مثال برای مهارت‌های حرکتی ظریف)، فیزیوتراپی یا physiotherapy (برای تقویت قدرت و رفع انقباضات مفصلی) یا فیزیاتری کودکان یا pediatric physiatry (پزشکی فیزیکی و توانبخشی) بهره مند شوند. همچنین به «مسائل اسکلتی عضلانی» زیر مراجعه کنید.

تشنج در یک بیمار تاکنون شرح داده شده است. EEG معمول در این زمان برای همه بیماران توصیه نمی‌شود اما البته اگر مشکوک به تشنج باشد باید انجام شود. درمان تشنج باید از پروتکل‌های استاندارد پیروی کند – هنوز شواهد خاصی وجود ندارد که یک دسته خاص از داروهای ضد تشنج در بیماران مبتلا به سندرم کوهن گیبسون بهترین عملکرد را داشته باشد.

مشکلات اسکلتی عضلانی

انقباضات مفصلی ممکن است مفاصل کوچک انگشتان دست و پا را درگیر کند اما ممکن است مفاصل بزرگتر مانند آرنج، لگن و زانو را نیز تحت تاثیر قرار دهد. ارزیابی ارتوپدی برای کف پای صاف و سایر مسائل مانند ناهنجاری‌های راه رفتن ممکن است مفید باشد و درج‌های ارتوپدی یا کفش‌های ارتوپدی ممکن است با در نظر گرفتن نیازهای بیمار طراحی شوند.

به طور خاص باید به احتمال بی ثباتی ستون فقرات گردنی اشاره کرد. یک بیمار پس از شروع ناگهانی مشکلات راه رفتن در طول کلاس ژیمناستیک، برای از بین بردن فشردگی نخاع در نزدیکی قاعده جمجمه نیاز به جراحی داشت. اگرچه اشعه ایکس معمولی یا سی تی اسکن ستون فقرات گردنی هنوز توصیه نمی‌شود، پزشکان باید مایل باشند که علائم شروع ناگهانی را به طور کامل بررسی کنند. انحنای ستون فقرات مانند اسکولیوز (scoliosis) و کیفوز (kyphosis) طبق پروتکل‌های استاندارد مدیریت می‌شود.

 سلامت روان یا رفتار

هر کودک مبتلا به اختلال عصبی رشدی باید در معرض خطر افزایش مشکلات سلامت روان از جمله اضطراب و افسردگی در نظر گرفته شود. کودکان دارای مشکلات اجتماعی و یا رفتاری باید ارزیابی اختلال طیف اوتیسم را دریافت کنند.

کنترل گلوکز یا غدد درون ریز

قند خون پایین (هیپوگلیسمی یا hypoglycemia) ممکن است به تغذیه نامناسب یا سطح نامناسب بالای انسولین (insulin) مربوط باشد. در صورت وجود مشکل در تغذیه در دوره نوزادی، قند خون باید بررسی شود. خطر ابتلا به دیابت در دوران کودکی یا بزرگسالی ناشناخته است.

بینایی و شنوایی

چشم‌های ضربدری (استرابیسم یا strabismus) و عیوب انکساری (refractive errors) از جمله نزدیک بینی (myopia) شایع هستند. غربالگری معمول بینایی و معاینه چشم باید بر اساس علائم و نشانه‌ها هدایت شوند. تأخیر گفتار باید باعث غربالگری شنوایی مناسب با سن شود.

خواب

یک چرخه خواب و بیداری نامنظم و یا خواب آلودگی در طول روز باید باعث مطالعه خواب شود. آپنه خواب (Sleep apnea) یکی از ویژگی‌های اصلی سندرم کوهن-گیبسون نیست اما در صورت شناسایی قابل درمان است.

سیستم‌های دیگر

در صورت وجود سوفل قلب (heart murmurs) باید اکوکاردیوگرافی (Echocardiogram) در نظر گرفته شود. اگر خال‌های رنگدانه ای (“خال”) وجود داشته باشد، باید از نظر تغییرات در اندازه، مرز، رنگ، تقارن و ارتفاع بالای پوست بررسی شوند.

مشاوره ژنتیک

یک مشاور ژنتیک می‌تواند نتایج آزمایش DNA بالینی را تفسیر کرده و خطرات تولید مثل را ارزیابی کند. از آن جایی که سندرم کوهن-گیبسون معمولاً توسط انواع جدید ایجاد می‌شود، تصور می‌شود که خطرات باروری برای والدین یک فرد مبتلا برای داشتن فرزند دوم مبتلا به بیماری کم باشد (~1 درصد). آزمایش والدین برای نوع احتمالی بیماری زا یا بیماری زای بیمار می‌تواند این خطرات تولید مثلی را روشن کند. اگر گونه‌ای با اهمیت ناشناخته (VUS) در ژن EED شناسایی شود، آزمایش این نوع در والدین می‌تواند به طبقه ‌بندی مجدد آن به عنوان احتمال بیماری ‌زا یا احتمالاً خوش ‌خیم کمک کند.

حمایت‌های خانواده

خانواده‌ها ممکن است به respite care برای کودکان، نوجوانان و اعضای بزرگسال خانواده با نیازهای ویژه نیاز داشته باشند. خدمت کاران پشتیبانی خانگی و یا مددکاران اجتماعی ممکن است بتوانند در شناسایی منابع محلی در دسترس کمک کنند.

آزمایشات و مطالعات بالینی

در حال حاضر هیچ کارآزمایی بالینی برای سندرم کوهن گیبسون انجام نشده است. آزمایشگاه پروفسور گیبسون در دانشگاه بریتیش کلمبیا در حال انجام یک مطالعه رجیستری در حال انجام است تا تاریخ طبیعی کودکان و بزرگسالان مبتلا به سندرم کوهن-گیبسون و سایر اختلالات اپی ژنتیک را دنبال کند.

همچنین بخوانید:

 

مترجم: فاطمه فریادرس

منبع