سندرم ادواردز

سندرم ادواردز (Edwards syndrome) که همچنین به عنوان تریزومی 18 نیز شناخته می‌شود، یک اختلال ژنتیکی است که به دلیل وجود نسخه سوم از تمام یا بخشی از کروموزوم 18 بوجود آمده و بسیاری از اعضای بدن را تحت تأثیر قرار می‌دهد. نوزادان مبتلا اغلب با اندازه‌ای کوچک به دنیا می‌آیند و دارای نقص قلبی هستند. ویژگی‌های دیگر این نوزادان عبارتند از: سر و آرواره کوچک، مشت‌های گره کرده با انگشتان روی هم و ناتوانی‌های شدید ذهنی.

اکثر موارد ابتلا به سندرم ادواردز به دلیل مشکلاتی در طول تشکیل سلول‌ های تولید مثلی (جنسی) یا در مراحل اولیه رشد رخ می‌دهد. میزان احتمال بروز این بیماری با افزایش سن مادر افزایش می‌یابد.

این بیماری به ندرت در بعضی موارد، ممکن است از والدین به ارث برسد. گاهی اوقات، همه سلول‌های نوزاد دارای کروموزوم اضافی نیستند که به عنوان تریزومی موزاییک شناخته می‌شود و علائم در این موارد ممکن است شدید تر باشد. سونوگرافی در دوران بارداری می‌تواند موارد احتمالی مبتلا به این بیماری را نشان داده و سپس با آمنیوسنتز (amniocentesis) تایید شود.

دوره درمانی در این بیماری به فرد کمک می‌کند. پس از داشتن یک فرزند مبتلا به این عارضه، احتمال داشتن فرزند دوم مبتلا معمولاً حدود یک درصد است. این دومین بیماری شایع به دلیل وجود یک کروموزوم اضافی سوم در بدو تولد، پس از سندرم داون است.

تریزومی 18 در حدود 1 نوزاد از هر 5000 نوزاد زنده رخ می‌دهد. بسیاری از جنین‌های مبتلا تا پایان دوره بارداری زنده نمی‌مانند. اگرچه زنان در هر سنی می‌توانند فرزندی با تریزومی 18 به دنیا بیاورند اما احتمال داشتن فرزندی با این بیماری با افزایش سن افزایش می‌یابد.

تاریخچه

سندرم ادواردز برای اولین بار توسط جان هیلتون ادواردز (John Hilton Edwards) در سال 1960 شناسایی شد. او در ابتدا معتقد بود که این بیماری ناشی از تریزومی کروموزوم 17 است. دو دانشمند دیگر دو مورد دیگر را بلافاصله پس از آن گزارش کردند.

آن‌ها کروموزوم اضافی را به عنوان بخشی از آن چه که آزمایشگاه پاتاو “گروه E” نامید، حاوی کروموزوم‌های 16، 17 و 18 شناسایی کردند اما نتوانستند در آن زمان تعیین کنند که کدام کروموزوم مسئول ایجاد این بیماری است. با تجزیه و تحلیل 5 مورد دیگر، آن‌ها توانستند تشخیص دهند که کروموزوم اضافی در واقع یک نسخه از کروموزوم 18 است.

سبب شناسی (Etiology)

سندرم ادواردز معمولاً از وجود یک کپی اضافی از کروموزوم q18 ناشی می‌شود. سه نوع سندرم ادوارد وجود دارد: تریزومی 18 کامل، جزئی و موزاییک.

1– تریزومی 18 کامل، شایع ترین شکل است (94%). در این نوع، هر سلول حاوی سه نسخه کامل از کروموزوم 18 است. وجود کروموزوم اضافی به دلیل عدم تفکیک، بیشتر در طول میوز II است. کروموزوم اضافی اغلب منشا مادری دارد. فراوانی خطا‌های عدم تفکیک با افزایش سن مادر افزایش می‌یابد.

2– تریزومی 18 موزاییکی دومین نوع رایج (کمتر از 5 درصد) است. در این نوع، هم یک سری سلول مبتلا به تریزومی 18 کامل و هم یک رده سلولی طبیعی وجود دارد. بنابراین، فنوتیپ می‌تواند از فنوتیپ تریزومی 18 کامل با مرگ و میر زودرس تا فنوتیپ نرمال متغیر باشد.

3- تریزومی 18 جزئی 2 درصدی از سندرم ادوارد را تشکیل می‌دهد. در این نوع، تنها بخش جزئی از کروموزوم q18 در سه نسخه وجود دارد. سه تکرار جزئی اغلب از یک جابجایی متعادل یا وارونگی رخ داده در یکی از والدین ناشی می‌شود. تریزومی 18 جزئی دارای یک فنوتیپ متغیر بر اساس مکان و وسعت بخش سه برابر شده است.

شیوع سندرم ادوارد با افزایش سن مادر روند مثبتی دارد. خطر ابتلا برای تریزومی 18 کامل 0.5٪ تا 1٪ برای حاملگی‌های بعدی است. اگر مشخص شود که یکی از والدین ناقل جابه‌جایی متعادلی است که منجر به جابه‌جایی نامتعادل در کودک می‌شود – مانند تریزومی جزئی 18 – خطر ابتلا برای بارداری بعدی تا 20 درصد بیشتر می‌شود.

همه گیر شناسی (Epidemiology)

شیوع تولد نوزادان زنده مبتلا به سندرم ادوارد از 1 در 3600 تا 1 در 10000 متغیر است. در دو دهه اخیر، شیوع تریزومی 18 به دلیل افزایش میانگین سنی مادر افزایش یافته است.

شیوع سندرم ادوارد بسته به کشور و سیاست‌‌های آن متفاوت است. در ایالات متحده، شیوع کلی سندرم ادوارد تقریباً 1 در 2500 است و شیوع تولد نوزادان زنده متولد شده با این بیماری 1 در 8600 است. شیوع در نوزادان دختر بیشتر از پسر است (3:2). با این حال، از دست دادن جنین‌های پسری بیشتر از جنین‌های دختری رخ می‌دهد و زنان بقای بهتری نسبت به مردان داشتند.

علائم

سندرم ادوارد با تظاهرات بالینی متغیر و درگیری‌های چند سیستمی مشخص می‌شود. بیش از 125 ناهنجاری تاکنون به عنوان یکی از ویژگی‌های سندرم ادوارد گزارش شده است. با این حال، هیچ یک از ویژگی‌های بالینی سندرم ادوارد pathognomonic (یک ویژگی خاص مخصوص یک بیماری) نیست.

اکثر موارد سندرم ادوارد به صورت پیش از تولد، بر اساس غربالگری قبل از زایمان با سن مادر، نشانگر سرم مادر، یا داده‌های اولتراسوند (ultrasound) در سه ماهه دوم تشخیص داده می‌شوند.

از نظر دوران بارداری، سندرم ادوارد می‌تواند محدودیت رشد داخل رحمی، پلی‌هیدرآمنیوس (polyhydramnios)، آژنزیس جسم پینه ‌ای (agenesis of the corpus callosum)، کیست شبکه مشیمیه، ضخیم شدن نوکال (nuchal)، براکی سفالی، دست‌‌های گره کرده با انگشتان اشاره، نقص‌‌های قلبی، امفالوسل (omphalocele) و شریان منفرد نافی را نشان دهد. سندرم ادوارد خطر زیادی برای از دست دادن جنین و مرده زایی دارد.

پس از تولد، سندرم ادوارد با مجموعه ای از فنوتیپ‌ها مشخص می‌شود که در زیر به طور خلاصه به آن‌ها می‌پردازیم:

1. یافته‌های عصبی
   • هیپوتونی نوزادی (Neonatal hypotonia) و به دنبال آن هیپرتونی (hypertonia)
   • آپنه (Apnea)
   • تشنج
   • مکیدن ضعیف
   • تاخیر در رشد روانی، حرکتی و عقب ماندگی ذهنی

2. یافته‌های مربوط به جمجمه و صورت

• جمجمه: میکروسفالی، باریک شدن دو گیجگاهی و اکسی پوت (occiput) برجسته.
• صورت: صورت مثلثی و نا‌متقارن همراه با فلج صورت
• چشم‌ها: میکروفتالمی (Microphthalmia)، هایپرتلوریسم (hypertelorism)، اپیکانتوس (epicanthus)، کلوبوم (coloboma) عنبیه، آب مروارید، کدر شدن قرنیه، برجستگی بالای مداری هیپوپلاستیک، شکاف‌های مایل به سمت بالا یا پایین و رنگدانه‌های غیر طبیعی در شبکیه.
• بینی: پل بینی برجسته با ریشه هیپوپلاستیک بینی، خرطومی شکل و به سمت بالا و choanal atresia.
• حفره دهان: میکرورتروگناتیا (Micro-retrognathia)، میکروستومی (microstomia)، کام کمانی باریک، شکاف لب و شکاف کام.
• گوش‌ها: میکروشیا (Microtia)، زائده‌های پیش گوش، عدم تنظیم و تعادل گوش‌ها یا رتروورت (retroverted) و گوش‌های دیسپلاستیک.

3. اسکلتی

• کندی رشد شدید
• گردن کوتاه
• جناغ سینه کوتاه
• قفسه سینه پهن همراه با نوک سینه های کوچک با فاصله زیاد یا بدون آن.
• استخوان بندی ناقص ترقوه
• نیم مهره یا مهره‌های ذوب شده، اسکولیوسیس (scoliosis)
• Pectus excavatum
• باریک بودن لگن و محدودیت حرکات آن
• در رفتگی مفصل ران
• آرتروگریپوسیس (Arthrogryposis)
• دست‌‌های فشرده با انگشتان بالا، کمپتوداکتیلی (camptodactyly)، سینداکتیلی (syndactyly)، چین تک کف دست و کلینوداکتیلی (clinodactyly) انگشتان پنجم، هیپوپلازی شعاعی یا شست و ناخن‌های هیپوپلاستیک.
• کف پا با استخوان پاشنه برجسته، talipes equinovarus، انگشتان بزرگ خمیده به سمت عقب

5. قلبی عروقی

• نقص قلبی در 90 درصد بیماران سندرم ادوارد دیده می‎شود.
• نقص سپتوم بطنی یا دهلیزی، مجرای شریانی باز، تترالوژی فالوت (tetralogy of Fallot)، گسترش آئورت، کوآرکتاسیون (coarctation) آئورت و سندرم هیپوپلاستیک قلب چپ
• بیماری قلبی چند دریچه ای (شامل دو یا چند دریچه)؛ شایع ترین آن‌ها دریچه آئورت و ریوی است.

6. ریوی

• هیپوپلازی ریوی
• تراکئوبرونکومالاسی (Tracheobronchomalacia)، لارنگومالاسی (laryngomalacia)
• آپنه انسدادی و مرکزی
• فشار خون ریوی زودرس

7. دستگاه گوارش:

• امفالوسل
• آترزی مری (Esophageal atresia) همراه با فیستول تراکئوازوفاژیال (Tracheoesophageal fistula)
• تنگی پیلور
• آترزی ایلئال (Ileal atresia)
• بد چرخشی
• دیورتیکول مکل (Meckel diverticulum)
• فتق ناف

8. دستگاه ادراری تناسلی

• کریپتورکیدیسم (Cryptorchidism)، هیپوسپادیاس (Hypospadias)، میکروپنیس (micropenis)،
• هیپرتروفی کلیتورال (Clitoral hypertrophy)، هیپوپلازی لابیا ماژور (hypoplasia of the labia majora)، دیس ژنزیس (dysgenesis) تخمدان و رحم بیفید (bifid uterus)
• کلیه نعل اسبی، آژنزی کلیه، هیدرونفروز (hydronephrosis)

9. ناهنجاری‌های سیستم عصبی مرکزی (در 30 درصد موارد رخ می‌دهد)

• هیپوپلازی مخچه،
• مننژوانسفالوسل (Meningoencephalocele)، آنسفالی
• هیدروسفالی
• هولوپروسنسفالی (Holoprosencephaly)
• ناهنجاری آرنولد-کیاری (Arnold-Chiari malformation)
• هیپوپلازی جسم پینه ای

 

عوارض

1. رشد: وزن کم هنگام تولد و به دنبال آن نا‌توانی در رشد در سندرم ادوارد شایع است. بیماران مبتلا به سندرم ادوارد مشکلات تغذیه، رفلاکس معده به مری و آسپیراسیون (aspiration) مکرر دارند. منحنی‌های رشد خاص سندرم ادوارد در دسترس هستند.
2. تأخیر رشد: نقص رشد شدید در این بیماری یک ویژگی کلی است. تأخیر شناختی و حرکتی در اکثر بیماران مبتلا به سندرم ادوارد مشاهده شده است. موارد بسیار کمی از سندرم ادوارد، از نوع موزاییکی با هوش طبیعی گزارش شده است.
3. نارسایی قلبی-تنفسی علت اصلی مرگ در سندرم ادوارد است. این پدیده می‌تواند به دلیل نقص‌های مادر زادی قلبی، هیپوونتیلاسیون (hypoventilation)، آپنه مرکزی و هیپوپلازی ریوی باشد.
4. نئوپلاسم: سندرم ادوارد خطر نئوپلاسم‌هایی مانند تومور ویلمز/نفروبلاستوما، هپاتوبلاستوم و بیماری هوچکین (Hodgkin) را افزایش می‌دهد.
5. غدد درون ریز: هیپوپلازی تیموس و هیپوپلازی آدرنال در سندرم ادوارد شایع هستند.

 

ژنتیک

سندرم ادواردز یک ناهنجاری کروموزومی است که با وجود یک کپی اضافی از توالی های ژنتیکی موجود در کروموزوم 18، به طور کامل (تریزومی 18) یا جزئی (مانند جابه‌جایی) مشخص می‌شود. ایجاد کروموزوم اضافی در یکی از سلول ها معمولاً قبل از لقاح رخ می‌دهد. اثرات کپی اضافی بسته به میزان کپی اضافی، تاریخچه ژنتیکی و شانس، بسیار متفاوت است. سندرم ادواردز در تمام جمعیت‌های انسانی رخ می‌دهد اما در فرزندان دختر شیوع بیشتری دارد.

یک سلول تخمک و یا اسپرم سالم، حاوی کروموزوم‌‌های منفرد است که هر کدام به ۲۳ جفت کروموزوم مورد نیاز برای تشکیل یک سلول طبیعی با کاریوتیپ انسانی معمولی از ۴۶ کروموزوم کمک می‌کنند.

خطا‌های عددی می‌تواند در هر یک از دو تقسیم میوز ایجاد شود و باعث شکست کروموزوم در جدا شدن به سلول‌های دختر شود (عدم اتصال). این پدیده منجر به وجود یک کروموزوم اضافی در یکی از سلول‌ها می‌شود که عدد هاپلوئید را به جای 23، 24 می‌کند. لقاح تخمک‌ها یا تلقیح توسط اسپرم‌هایی که حاوی یک کروموزوم اضافی هستند، منجر به بروز تریزومی یا سه نسخه از یک کروموزوم به جای دو نسخه می‌گردد.

تریزومی 18 (47، XX، +18) توسط یک رویداد عدم جدایی در میوز ایجاد می‌شود. با عدم تفکیک، یک گامت (یعنی یک اسپرم یا یک سلول تخمک) با یک نسخه اضافی از کروموزوم 18 تولید می‌شود. بنابراین گامت دارای 24 کروموزوم است. هنگامی که جنین با یک گامت طبیعی از والد دیگر ترکیب می‌شود، دارای 47 کروموزوم و سه نسخه از کروموزوم 18 است.

درصد کمی از موارد زمانی اتفاق می‌افتد که فقط برخی از سلول‌‌های بدن یک نسخه اضافی از کروموزوم 18 داشته باشند و در نتیجه جمعیتی از سلول‌ها با تعداد کروموزوم‌‌های متفاوت ایجاد شود.

گاهی اوقات به چنین مواردی سندرم ادواردز موزاییک می‌گویند. به ندرت، قطعه‌ای از کروموزوم 18 قبل یا بعد از لقاح به کروموزوم دیگری متصل می‌شود (تغییر می‌یابد). افراد مبتلا دو نسخه از کروموزوم 18 به اضافه قطعات اضافی از یک کروموزوم 18 دیگر دارند که به کروموزوم دیگری متصل شده است. با این جابجایی، فرد کروموزوم 18 تریزومی جزئی دارد و احتمال بروز این ناهنجاری‌ها اغلب کمتر از سندرم ادواردز معمولی است.

وراثت

اکثر مواردسندرم ادواردز ارثی نیستند اما به صورت اتفاقی در طول تشکیل تخمک و اسپرم رخ می‌دهند. یک خطا در تقسیم سلولی به نام عدم تفکیک منجر به ایجاد یک سلول تولید مثلی با تعداد غیر طبیعی کروموزوم می‌شود. به عنوان مثال، یک تخمک یا سلول اسپرم ممکن است یک نسخه اضافی از کروموزوم 18 به دست آورد. اگر یکی از این سلول‌های تولید مثلی غیر معمول در ساختار ژنتیکی کودک نقش داشته باشد، کودک یک کروموزوم 18 اضافی در هر یک از سلول‌های بدن خود خواهد داشت.

تریزومی 18 موزاییک نیز ارثی نیست. این نوع به عنوان یک رویداد تصادفی در طول تقسیم سلولی در اوایل رشد جنینی رخ می‌دهد. در نتیجه برخی از سلول‌های بدن دارای دو نسخه معمول از کروموزوم 18 و سلول‌های دیگر دارای سه نسخه از این کروموزوم هستند.

تریزومی 18 جزئی می تواند ارثی باشد. یک فرد سالم می‌تواند بازآرایی مواد ژنتیکی را بین کروموزوم 18 و کروموزوم دیگر حمل کند. این بازآرایی، جابجایی متعادل (balanced translocation) نامیده می‌شود زیرا هیچ قطعه اضافی از کروموزوم 18 وجود ندارد. اگرچه افراد مبتلا به این نوع از سندروم ادواردز نشانه‌های تریزومی 18 را ندارند اما افرادی که این نوع جابه‌جایی متعادل را حمل می‌کنند در معرض خطر بیشتری برای داشتن فرزند مبتلا به این بیماری هستند.

ارزیابی

ارزیابی و تشخیص سندرم ادواردز در دوره قبل از زایمان شروع می‌شود. غربالگری سرم و خون مادر می‌تواند سطوح پایین آلفا فتوپروتئین، گنادوتروپین جفتی انسانی و استریول غیر کونژوگه را نشان دهد.

سرم و نشانگر‌های ژنتیکی زمانی مفید تر هستند که با یافته‌های سونوگرافی کلاسیک مانند افزایش شفافیت نوکال ترکیب شوند. در صورتی که غربالگری قبل از زایمان حاکی از خطر بالای آنوپلوئیدی (aneuploidy) جنین باشد، آمنیوسنتز یا نمونه برداری از پرزهای کوریونی توصیه می شود.

پس از زایمان، تغییرات فنوتیپی و تظاهرات بالینی ارزیابی را هدایت می‌کند. از مطالعات تصویربرداری تشخیصی – مانند سونوگرافی – می‌توان برای ارزیابی ناهنجاری‌های داخل جمجمه، قلبی (اکوکاردیوگرام)، داخل شکمی و کلیوی استفاده کرد. غربالگری در چنین بیمارانی مناسب است زیرا ناهنجاری‌‌ها را می‌توان در چندین سیستم ارگانی یافت.

در نهایت، معمولاً یک تشخیص بالینی، آزمایش کاریوتایپ و ریزآرایه (microarray) می‌توانند به ترتیب تریزومی و اطلاعات دقیق‌ تری را در مورد موزاییکیسم (mosaicism) تأیید کنند.

رسیدگی های درمانی

هیچ گزینه درمانی قطعی برای سندرم ادوارد وجود ندارد. مسائل اخلاقی در مورد طرح درمان نوزادان مبتلا به سندرم ادوارد به دلیل نرخ بالای مرگ و میر و دشواری در پیش ‌بینی اینکه کدام نوزاد بیش از یک سال عمر خواهد کرد، وجود دارد. علت اصلی مرگ ناگهانی در سندرم ادوارد بی ثباتی عصبی، نارسایی قلبی و نارسایی تنفسی است. یک رویکرد فردی باید برای هر بیمار در نظر گرفته شود که بیش ترین اهمیت را به انتخاب والدین در راستای منافع کودک می‌دهد.

1. اتاق زایمان و مدیریت NICU (بخش مراقبت ‌های ویژه نوزادان): قبلاً تریزومی 18 کشنده در نظر گرفته می‌شد و احیا در بدو تولد انجام نمی‌شد. آکادمی اطفال آمریکا و دستور العمل‌های اخیر برنامه احیای نوزادان (NRP) در حال حاضر از جلوگیری از مدیریت فعال، از جمله عدم تلاش برای احیا در اتاق زایمان حمایت نمی‌کنند و آن ها را رد کرده‌اند.
2. مدیریت تغذیه: تغذیه به واسطه لوله بینی و تغذیه گاستروستومی (معدوی) برای رفع مشکلات تغذیه در نظر گرفته می‌شود. رفلاکس معده را می‌توان در ابتدا با درمان‌های دارویی و سپس با گزینه‌های جراحی در صورت مقاوم بودن درمان کرد.
3. مدیریت قلبی: دیورتیک‌ها (Diuretics)، دیگوکسین (digoxin) برای نارسایی قلبی استفاده می‌شوند. جراحی قلب به عنوان تسکین و اصلاحی برای نقایص پیچیده مادرزادی قلبی توصیه می‌شود.
4. عفونت ها: عفونت‌هایی مانند عفونت‌های تنفسی، ذات‌الریه، عفونت دستگاه ادراری و اوتیت میانی (otitis media) را می‌توانید با یک روش استاندارد درمان کنید.
5. مدیریت ارتوپدی ممکن است مورد نیاز باشد؛ به ویژه برای اسکولیوز ناشی از hemivertebra.
6. مدیریت روان پزشکی: حمایت‌های روانی-اجتماعی باید به خانواده داده شود؛ از جمله اطلاعات سازمان‌های حمایتی.

تشخیص های افتراقی

تشخیص افتراقی سندرم ادوارد نسبتا گسترده بوده و شامل موارد زیر می‌باشد:

1. توالی آکینزی جنینی (سندرم پنا شوکر نوع I)، یک وضعیت اتوزومال مغلوب است که با ناهنجاری‌های صورت از جمله میکروگناتیا (hemivertebra)، انقباضات مفصلی متعدد، محدودیت رشد داخل رحمی، پلی هیدرآمنیوس (polyhydramnios) و هیپوپلازی ریه مشخص می شود.
2. 2. سندرم پاتو (تریزومی 13)
3. آرتروگریپوز دیستال (Distal arthrogryposis) نوع I با انقباضات مفصلی
4. سندرم CHARGE (کولوبوما، ناهنجاری‌های قلبی، آترزی کانال، تاخیر در رشد، ناهنجاری‌های تناسلی و گوش)
5. ارتباط VACTERL (نقایص مهره‌ای، آترزی مقعد، نقایص قلبی عروقی، فیستول نای مری، آترزی مری، ناهنجاری‌های کلیوی و نقص در اندام‌ها)

پیش بینی

تقریبا 40 درصد از جنین ها در حین زایمان می‌میرند و یک سوم جنین های زنده مانده نارس به دنیا می‌آیند. میانگین بقای نوزادان مبتلا به سندرم ادوارد از 3 روز تا 14.5 روز متغیر است. درصد بقا در هفته اول 60 تا 75 درصد، در یک ماه 20 تا 40 درصد و در یک سال 10 درصد است. 5 تا 10 درصد از بیماران مبتلا به سندرم ادوارد بیش تر از یک سال زنده می‌مانند.

نوزادان دختر مبتلا به سندرم ادوارد شانس بیشتری برای زنده ماندن نسبت به نوزادان پسر دارند. موارد معدودی از مبتلایان سندرم ادوارد از نوع موزاییک در مقایسه با نوع کلاسیک بقای طولانی‌ تری دارند. مهم ترین علل مرگ و میر نارسایی قلبی ناشی از نقص قلبی، نارسایی تنفسی به دلیل آپنه انسدادی، فشار خون ریوی، هیپوونتیلاسیون (hypoventilation) و آپنه مرکزی است.

 

مترجم: فاطمه فریادرس

مطالعه صدها مطلب علمی در حوزه بیولوژی

آرشیو جدیدترین خبرهای روز دنیای بیولوژی