سندرم آلاژیل (Alagille syndrome): تشخیص، علائم و درمان

مقدمه‌ای بر سندرم آلاژیل

سندرم آلاژیل (Alagille syndrome) یک سندرم ژنتیکی است که می‌تواند کبد و سایر قسمت‌های بدن را تحت تاثیر قرار دهد. مشکلات کبدی ناشی از داشتن مجاری صفراوی کوچک‌تر از حد معمول در کبد است، که منجر به تجمع صفرا در داخل کبد می‌شود.

این تجمع صفرا باعث زخم و آسیب رسیدن به کبد می‌شود. علائم و نشانه‌های سندرم آلاژیل به طور کلی در دوران نوزادی یا اوایل کودکی مشاهده می‌شود. نوع علائم و شدت آن حتی در افراد یک خانواده بسیار متفاوت است، به طوری که در برخی موارد علائم شدید و در برخی دیگر بسیار خفیف است.

مشکلات کبدی ممکن است اولین علائم این سندرم باشد، سایر علائم می‌توانند شامل رنگ زرد پوست و سفیدی چشم (یرقان)، خارش پوست، برجستگی‌های روی پوست ناشی از رسوبات کلسترول و چربی (گزانتوما)، اجابت مزاج کم رنگ و شل، و رشد ضعیف باشد.

سندرم آلاژیل می‌تواند سایر قسمت‌های بدن از جمله قلب، مغز، کلیه‌ها، رگ‌های خونی، چشم‌ها، صورت و اسکلت را نیز درگیر کند. افراد مبتلا به سندرم آلاژیل ممکن است دارای ویژگی‌های مشخصی از جمله پیشانی پهن و برجسته، چشم‌های عمیق و چانه کوچک و نوک تیز نیز باشند.

ژنتیک بیماری

سندرم آلاژیل (Alagille syndrome) (ALGS) به دلیل جهش‌های اختلال عملکردی در JAG1 (Jagged1)  یا  NOTCH2 ( Notch homolog 2 ) ایجاد می‌شود. در اکثر افراد مبتلا به ALGS، جهش ژنی در ژن JAG1 رخ می‌دهد. جهش JAG1 یا درون ژنی است و در کروموزوم p12 20 یافت می شود یا حذف کل ژن JAG1 است.

جهش در NOTCH2 بسیار کمتر احتمال دارد که باعث سندرم Alagille شود، اما نوع اولیه جهش ایجاد کننده ALGS در NOTCH2 یک جهش missense (بدمعنی یا دگرمعنا) است. جهش بدمعنی یک جهش نقطه‌ای است که یک نوکلئوتید را تغییر می‌دهد و منجر به ایجاد کدونی می‌شود که اسید‌آمینه اشتباه را کد می‌کند. سندرم آلاژیل در الگوی اتوزومال غالب به ارث می‌رسد، به این معنی که یک نسخه از ژن تغییر یافته برای ایجاد اختلال کافی است.

جنبه “اتوزومی” این بیماری به این معنی است که جهش ژنی در یکی از 44 کروموزوم‌ آتوزوم بدن انسان رخ می‌دهد و در کروموزوم‌های جنسی (کروموزوم x و y) رخ نمی‌دهد. اگرچه اکثر موارد ایجاد بیماری به دلیل ژن اتوزومال غالب است، گزارش‌هایی از یک نسخه نادر اتوزومی مغلوب این بیماری به ثبت رسیده‌است.

در مورد اتوزومال مغلوب، بیمار ALGS باید دو ژن جهش یافته را به ارث ببرد، یک ژن از پدر و دیگری از مادر. اگرچه حدود 40 درصد از جهش‌ها از والدین مبتلا به ارث می‌رسند، اما بیشتر موارد ناشی از جهش‌های جدید و اکتسابی هستند. این جهش‌ها توسط عوامل محیطی که یک نسخه از ژن را دچار جهش می‌کنند، ایجاد می‌شوند.

عوامل محیطی که می‌توانند منجر به جهش‌های ژنی شوند ممکن است شامل تشعشعاتی مانند پرتوهای فرابنفش خورشید یا مواد شیمیایی مانند بنزن که در دود سیگار یافت می‌شود، باشند. در این صورت بیماری در افراد بدون سابقه خانوادگی رخ می‌دهد.

تشخیص

تشخیص سندرم آلاجیل (Alagille syndrome) می‌تواند بسیار دشوار باشد. در حالی که تعدادی از افراد با ALGS متولد می‌شوند، تقریباً همیشه در دوران کودکی دیرتر تشخیص داده می‌شود. علت دشوار بودن تشخیص این است که شدت بیماری در بین بیماران بسیار متفاوت است. برخی از آزمایش‌های بالینی رایج که به منظور تشخیص بیماری انجام می‌شوند عبارتند از:

عکس‌برداری با اشعه ایکس از مهره‌ها، معاینه قلب برای تشخیص هر گونه نقصی مانند سوفل قلب و بیوپسی کبد برای تشخیص بیماری کبد. اگر بیمار با علائم متعددی مانند یرقان، سوفل قلبی و ویژگی‌های مشخصه صورت مانند چشم‌های عمیق و ابروهای پهن، مراجعه کند، احتمالاً سندرم آلاژیل تشخیص داده می‌شود. با آزمایش ژنتیک می‌توان تشخیص دقیق‌تر و مشخص‌تری انجام داد. روش توالی یابی

 

نسل بعدی را می‌توان برای تشخیص پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) در ژن یا ژن‌های آسیب دیده مورد استفاده قرارداد.

علائم

سندرم آلاژیل (Alagille syndrome) یک بیماری پیچیده چند سیستمی است که کبد، مغز، قلب، چشم‌ها، صورت و اسکلت را درگیر می‌کند. علائم معمولاً در دوران نوزادی یا اوایل کودکی ظاهر می‌شوند. شدت این سندرم حتی در افراد یک خانواده بسیار متفاوت است.

علائم از خفیف تا شدید که نیاز به پیوند قلب و یا کبد داشته باشد، متغیر است. علائم ممکن است شامل موارد زیر باشد:

• مشکلات کبدی: یکی از ویژگی‌های اصلی سندرم آلاژیل آسیب کبدی ناشی از ناهنجاری در مجاری صفراوی است. این مجاری صفرا را که به هضم چربی‌ها کمک می‌کند، از کبد تا کیسه صفرا و روده کوچک حمل می‌کنند.

در سندرم آلاژیل، مجاری صفراوی ممکن است باریک و بدشکل شوند و تعداد آن‌ها کاهش یابد. این مسئله منجر به تجمع صفرا و ایجاد زخم می‌شود که از عملکرد صحیح کبد جلوگیری می‌کند و می‌تواند منجر به زردی، خارش پوست و رسوب کلسترول در پوست (گزانتوما) شود.

• مشکلات تغذیه ای: از آن‌جایی که صفرا برای هضم و جذب چربی و ویتامین‌های محلول در چربی مهم است،

افراد مبتلا به سندرم آلاژیل ممکن است برای دریافت کالری کافی دچار مشکل شوند و دچار کمبود ویتامین A، D، E و K شوند. کمبود کلسیم و روی نیز ممکن است با سندرم آلاژیل همراه باشد. بسیاری از افراد مبتلا به سندرم آلاژیل حتی پس از پیوند کبد نیز دچار مشکلات تغذیه‌ای هستند، که نشان می‌دهد سایر عوامل این سندرم ممکن است در این مشکلات نقش داشته باشند. سوءتغذیه می‌تواند منجر به کندی رشد، تاخیر در بلوغ و سایر مشکلات سلامتی شود.

• مشکلات قلبی: سندرم آلاژیل همچنین با مشکلات قلبی متعددی از جمله اختلال در جریان خون از قلب به ریه‌ها (تنگی ریه) همراه است. سایر مشکلات مرتبط با قلب شامل سوراخ بین دو حفره پایینی قلب (نقص سپتوم بطنی) و ترکیبی از نقایص قلبی به نام تترالوژی فالوت است.
• ویژگی‌های متمایز صورت: افراد مبتلا به سندرم آلاژیل ممکن است دارای ویژگی‌های متمایز صورت مانند پیشانی پهن و برجسته، چشمان عمیق و یک چانه کوچک و نوک تیز باشند.
• مشکلات عصبی: برخی از افراد مبتلا به سندرم آلاژیل ممکن است دارای ناتوانی‌های ذهنی و تاخیر در رشد باشند.
• مشکلات عروقی: سندرم آلاژیل می‌تواند با ناهنجاری‌های رگ‌های خونی سر و گردن همراه باشد که می‌تواند منجر به خونریزی خود به خود شود و یا باعث آسیب در جمجمه یا مغز و سکته شود. سندرم آلاژیل همچنین می‌تواند باعث تنگی (stenosis) یا برآمدگی (aneurysm) سایر رگ‌های خونی بدن شود.
• مشکلات کلیوی: در برخی از کودکان ممکن است عملکرد کلیه را مختل کند و مشکلاتی مانند تنگی شریان کلیه، نفروز لیپویید یا گلومرولواسکلروز را ایجاد کند.
• مشکلات استخوانی: افراد مبتلا ممکن است دارای شکل پروانه‌ای غیرعادی استخوان‌های ستون فقرات (مهره‌ها) باشد. اما این شکل تقریباً هرگز مشکلی در عملکرد اعصاب نخاع ایجاد نمی‌کند. با این حال، کمبود ویتامین D می‌تواند منجر به راشیتیسم یا ضعیف شدن استخوان‌ها و رشد ضعیف شود. کمبود کلسیم و سایر ویژگی‌های سندرم آلاژیل نیز می‌تواند منجر به رشد ضعیف، شکل غیرعادی استخوان‌ها و افزایش خطر شکستگی استخوان شود.
• مشکلات چشمی: ناهنجاری‌های چشمی در سندرم آلاژیل شایع هستند، اما در بیشتر موارد نیازی به درمان ندارند و باعث کاهش بینایی نمی‌شوند. شایع‌ترین ناهنجاری چشمی، یک خط دایره‌ای اضافی در سطح چشم است که به نام posterior embryotoxon شناخته می‌شود که می‌توان آن را در طول معاینه چشمی تخصصی تشخیص داد.

اگرچه حدود 90 درصد از افراد مبتلا به سندرم آلاژیل این ناهنجاری چشمی را دارند، اما در15 درصد از افرادی که این سندرم را ندارند چنین ناهنجاری‌ای مشاهده می‌شود. سایر مشکلات چشمی ممکن است شامل ناهنجاری اکسنفلد که در آن رشته‌های قسمت رنگی چشم (عنبیه) به طور غیر طبیعی به قرنیه متصل می‌شوند و هم‌چنین تغییرات رنگ شبکیه (تغییرات رنگدانه‌ای شبکیه) باشد.

• نارسایی پانکراس: سندرم آلاژیل می‌تواند باعث نارسایی پانکراس شود. افرادی که لوزالمعده آن‌ها آنزیم کافی برای کمک به هضم غذا تولید نمی‌کند، به درستی چربی غذا را جذب نمی‌کنند (سوء جذب چربی) و در حرکات روده خود چربی دفع می‌کنند. نارسایی لوزالمعده می تواند باعث ضعف در تغذیه و رشد شود و بنابراین اعتقاد بر این است که نقش مهم‌تری در مشکلات تغذیه‌ای افراد مبتلا به سندرم آلاژیل ایفا می‌کند.

درمان

ممکن است همکاری بسیاری از پزشکان برای تنظیم بهترین مدیریت درمانی در سندرم آلاژیل ضروری باشد، از جمله متخصصان ژنتیک پزشکی، گوارش (برای مشکلات سیستم گوارشی و کبد)، نفرولوژی (برای مشکلات کلیوی)، تغذیه، قلب و عروق (برای مشکلات قلبی) و چشم پزشک (برای مشکلات چشم).

درمان ممکن است شامل موارد زیر باشد:

داروهایی که جریان صفرا را افزایش می‌دهند (اورسودوکسی کولیک اسید) و خارش را کاهش می‌دهند، مانند کلستیرامین، ریفامپین و نالترکسون.

روش‌های انحراف صفراوی (انحراف جزئی صفراوی داخلی و حذف ایلئوم) که گردش طبیعی صفرا را بین روده‌ها و کبد قطع می‌کند و صفرا از بین می‌رود و در نتیجه سطح صفرای خون را کاهش می‌دهد. این روش‌ها علائم بیماری کبدی مانند خارش را تسکین می‌دهند و کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشند، اما از پیشرفت بیماری کبدی جلوگیری نمی‌کند.

ویتامین‌ها و مکمل‌های غذایی ویژه برای حمایت از رشد و نمو مناسب تجویز می‌شوند. به نوزادان مبتلا به سندرم آلاژیل فرمول مخصوصی داده می‌شود که به روده کوچک کمک می کند تا چربی‌ها را جذب کند. این رژیم معمولاً یک رژیم غذایی پرکالری، کلسیم و حاوی ویتامین‌های A، D، E، K و گاهی‌اوقات روی است. گاهی‌اوقات ممکن است کودک کالری اضافی را از طریق یک لوله کوچک که از طریق بینی وارد معده می‌شود دریافت کند.

اگر کالری اضافی برای مدت طولانی مورد نیاز باشد، پزشک ممکن است یک لوله به نام لوله گاستروستومی را مستقیماً از طریق یک سوراخ کوچک در شکم وارد معده کند. ممکن است لازم باشد مدیریت تغذیه در طول زندگی فرد، به ویژه در دوران کودکی، با نظارت دقیق و متعادل کردن مواد مغذی، چربی، کالری، ویتامین‌های محلول در چربی، کلسیم و روی ادامه یابد.

هر فرد مبتلا به سندرم آلاژیل ممکن است نیازهای غذایی متفاوتی داشته باشد و نیازها ممکن است در طول زندگی تغییر کند، بنابراین مشاوره منظم با متخصص تغذیه توصیه می‌شود. پیوند کبد برای افزایش طول عمر و بهبود عملکرد کبد برای مبتلایان به بیماری کبدی به عنوان یک مرحله نهایی از درمان تجویز می‌شود، اگرچه بعد از پیوند کبد در کودکان مبتلا به سندرم آلاژیل مقداری رشد قابل توجه دیده می‌شود، اما به اندازه کودکان مبتلا به سایر بیماری‌های کبدی نمی‌باشد.

جراحی قلب یا یک روش مبتنی بر کاتتر برای اصلاح نقص قلبی مرحله دیگری از درمان است. این مشکلات قلبی مشابه مشکلات قلبی در کودکانی که سندرم آلاژیل ندارند، درمان می شوند، اما در صورتی که سایر اندام‌ها تحت تأثیر این سندرم قرار گیرند درمان پیچیده خواهد بود.

جراحی کلیه یا درمان برای اصلاح هر گونه ناهنجاری کلیه یکی دیگر از مراحل درمانی است. این مشکلات کلیوی مانند مشکلات کلیوی در کودکانی که سندرم آلاژیل ندارند، درمان می شود، اما اگر سایر اندام‌ها تحت تأثیر این سندرم قرار گیرند، درمان پیچیده خواهدبود.

مشکلات قلبی به ویژه تنگی شریان ریوی همراه با فشار بیش از حد بطن راست ممکن است پیوند کبد را دشوار کنند. در این موارد، روشی به نام مداخله کاتتر در مشکلات مادرزادی قلب ممکن است قبل از پیوند کبد انجام شود.

پیش‌بینی پیشرفت بیماری

برخی از افراد مبتلا به سندرم آلاژیل (Alagille syndrome) تنها یک یا دو ناهنجاری جزئی مرتبط با این سندرم دارند، مانند یکی از ناهنجاری‌های چشمی بی‌ضرر، مهره‌های پروانه‌ای، سوفل قلب یا ویژگی‌های مشخصه صورت. در واقع، قبل از آزمایش ژنتیک، فردی که فقط این نشانه‌ها را داشته باشد، بیماری‌اش تشخیص داده نمی‌شود.

افرادی که فقط نشانه‌های جزئی دارند نیازی به درمان نخواهندداشت و می‌توانند زندگی طبیعی و پرباری داشته باشند و تحت تأثیر عوارض سندرم قرار نگیرند. با این حال، این افراد 50٪ شانس انتقال تغییرات ژنتیکی ایجاد کننده سندرم آلاژیل را به هر یک از فرزندان خود دارند و نمی‌توان پیش‌بینی کرد که هر یک از فرزندان آن‌ها که سندرم آلاژیل را به ارث می‌برند چقدر تحت تاثیر قرار می‌گیرند.

برای کسانی که علائم جدی‌تری از سندرم آلاژیل دارند، مشکلات آینده به عوامل متعددی از جمله شدت آسیب کبدی و مشکلات قلبی و اصلاح زودهنگام و مستمر مشکلات تغذیه‌ای بستگی دارد. پیش‌بینی اینکه جریان صفرا در چه کسانی بهبود می‌‌یابد و چه کسانی به مرحله نهایی نارسایی کبدی می‌‌رسند دشوار است زیرا در برخی افراد عملکرد کبد در طول زمان بهبود می‌یابد.

بیش از 15 درصد از افراد مبتلا به سندرم آلاژیل در نهایت به پیوند کبد نیاز خواهندداشت. کودکانی که با مشکلات شدید قلبی متولد می‌شوند یا مشکلات جدی کبدی دارند، ممکن است طول عمرشان کوتاه شود. با این حال، به دلیل پیشرفت علم در درمان‌های کبد و قلب، طول عمر افراد افزایش می‌یابد و کسانی که به درمان‌ها و مدیریت سندرم پاسخ خوبی می‌دهند، ممکن است در بزرگسالی زندگی عادی داشته باشند.

مرگ‌های مرتبط با سندرم آلاژیل اغلب به دلیل نارسایی کبد، مشکلات جدی قلبی، یا ناهنجاری‌های عروق خونی است که باعث خونریزی در مغز یا جمجمه و یا سکته می‌شود.

 

مترجم:سمانه محمدی راد

مطالعه صدها مطلب علمی در حوزه بیولوژی

منبع