سندرم‌ دی‌جورج چیست؟

سندرم‌ دی‌جورج

جنبه‌های بالینی سندرم حذف 22q11.2

ناحیه کروموزومی 22q11.2 مستعد بازآرایی‌‌های کروموزومی در طی میوز است که منجر به سندرم‌های بدشکلی مادرزادی می‌شود. دراین میان بهترین مورد شناخته شده، سندرم حذف 22q11.2، سندرم ولوکاردیوفیشال یا سندرم دی‌جورج می‌باشد. این اختلال شایع‌ترین سندرم ریزحذفی است که 1 در هر 4000 تولد زنده و 1 در هر 1000 جنین رخ می‌دهد. در اغلب افراد به صورت حذف 5.1 تا 3 میلیون جفت باز(Mb) جدید رخ می‌دهد، اگرچه حدود 5 درصد موارد ارثی است. درصورت وراثت، 50٪ خطر عود مجدد با نفوذپذیری100٪ و بیان گسترده وجود دارد.

افراد مبتلا دارای علائم بالینی خفیف تا شدید ازجمله بیماری قلبی مادرزادی دراغلب موارد، نقص ایمنی، بیماری خودایمنی، ناهنجاری‌های کام، هیپوکلسمی (که اغلب با هیپوپاراتیروئیدیسم همراه است)، بیماری تیروئید، دگرگونی دستگاه گوارش، ناهنجاری‌های کلیوی، ناهنجاری‌های اسکلتی، ترومبوسیتوپنی و ویژگی‌های چهره‌ای مشخص می‌باشند. اکثریت دارای نقص در توانایی‌های شناختی هستند و 25درصد آن‌‌ها دچار اسکیزوفرنی می‌شوند. سایر ناهنجاری‌های رفتاری قابل‌توجهی که رخ می‌دهد شامل اختلال نقص‌ توجه و اضطراب است. اختلالات بالینی و روانی دیگر در افراد مبتلا کمتر اتفاق می‌افتد اما نسبت به جمعیت عمومی فراوانی بالاتری دارد. اخیراً بزرگسالان مبتلا به سندرم حذف 22q11.2 به بیماری پارکینسون مبتلا شده‌اند. این یک عارضه تازه در ارتباط با سندرم حذف22q11.2  است. مطالعات در مورد بیماری، فرصت‌هایی را جهت بررسی عوامل اصلاح‌‌کننده و فاکتورهای خطر محیطی و ژنتیکی در ناحیه 22q11.2 و نواحی دیگر ژنوم فراهم می‌کند. باتوجه به اینکه این بیماری در نتیجه‌ی حذف است، ضروریست دریابیم چرا حذف رخ می‌دهد.

مکانیسم بازآرایی‌های کروموزومی 22q11.2 در میوز

حذف 22q11.2 معمولاً به وسیله نوترکیبی همولوگ غیرآللی(NAHR ) بین تکرارهای کم‌کپی در ناحیه‌کروموزومی 22q11.2 رخ می‌دهد که اصطلاحاً LCR22 نامیده می‌شوند. همچنین تکرارهای کم‌کپی به‌عنوان دلیل ایجاد مضاعف‌سازی‌های قطعه‌ای شناخته می‌شوند. هشتLCR22 در ناحیه22q11.2 وجود دارد که LCR22A تا LCR22H نامیده می‌شوند. چهارLCR22 در ناحیه 3 مگابازی مرتبط با این اختلال نقشه‌برداری شده‌است که شاملLCR22A ،LCR22B ، LCR22C وLCR22D می‌شود. در بیش‌از 90 درصد از بیماران، ناحیه بینLCR22A  وLCR22D به صورت همی‌زیگوت حذف می‌شود. این نوع، حذفLCR22A-D نامیده می‌شود. حذف 5.1 مگابازی بین LCR22A-B دومین حذف رایج است، درحالی‌که حذف 2 مگابازی LCRA-C دارای کمترین فراوانی است.LCR22A  وLCR22D طول زیادی داشته و بیشترین همسانی را با یکدیگر دارند( همولوگ اند) که موجب می‌شود بین آن‌ها NAHR (نوترکیبی همولوگ غیرآللی) رخ دهد. LCR22 از واحدهایی حاوی ژن‌های کاذب تشکیل شده‌است که درطی تکامل پستانداران، به وسیله رخداد فرایندهای مضاعف‌سازی و واژگونی ژن ایجاد شده‌اند. هرLCR22 مجموعه‌ پیچیده‌ای از واحدها است که نقشه‌برداری دقیق را درانسان‌ها چالش برانگیز کرده‌است. این پیچیدگی شناسایی نقاط شکستگی کروموزوم را در بیماران دارای حذف ناحیه موردنظر بسیار دشوار کرده‌است.

تکنیک‌های بالینی برای حذف 22q11.2

تعدادی از تجهیزات مولکولی مختلف وجود دارند که برای اهداف بالینی به منظور شناسایی حذف 22q11.2 ایجاد شده‌اند. تکنیک کلاسیک هیبریداسیون در محل فلوئورسنت (FISH) از پروب‌های تجاری مانند N25 یا TUPLE استفاده می‌کند. این دو پروب FISH، روی ناحیه LCR22A-B متمرکز می‌شوند. بنابراین این پروب‌ها حذف‌های معمول را شناسایی خواهندکرد اما حذف‌های تودرتوی غیرمعمول را که خارج از ناحیه A-B اتفاق می‌افتند، از دست می‌دهند.  MLPA(تکثیر پروب وابسته به الحاق چندتایی) پروب‌هایی دارد که در سرتاسر ناحیه 22q11.2 قرار داده شده‌اند و می‌توانند برای شناسایی حذف‌های معمول و غیرمعمول استفاده شوند. MLPA بیشتر برای تایید یک تشخیص غیرقطعی موثر است چرا که فقط ناحیه 22q11.2 را ردیابی می‌کند. تکنیک بالینی میکرواری گسترده ژنوم (تعیین ساختار ژنتیکی SNP (پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی) مبتنی بر میکرواری یا CGH (هیبریداسیون ژنومی مقایسه‌ای) مبتنی بر میکرواری)، زمانی مفید است که امکان تشخیص قطعی بر اساس علائم بالینی وجود نداشته‌باشد و یا این که MLPA بصورت بالینی در دسترس نباشد. یکی از دستاوردهای دور از انتظار تکنیک بررسی گسترده ژنوم، گسترش فنوتیپ‌های شناخته‌شده در بیماران دارای سندروم 22q11.2 است. علاوه بر این، حذف‌های غیرمعمول تودرتوی 22q11.2 مانند حذف‌های LCR22B-D یا C-D را شناسایی کرده‌است. این بیماران ویژگی‌های مشابهی با افراد دارای حذف‌های معمول داشتند، با این تفاوت که آن‌ها بروز خفیف‌تری دارند. آنچه در واقع جالب توجه می‌باشد، این است که ناحیه حذف شده‌ی LCR22A-B با ناحیه LCR22B-D یا  C-D اشتراکی ندارد – ارجاع به haploinsufficiency (زماني كه يك ارگانيسم ديپلوئيد فقط يك نسخه فعال از يك ژن را دارا باشد و از اين نسخه فعال به ميزان كافي محصول توليد نشود) در ژن‌های مختلف با فنوتیپ‌های مشابه. میزان تشابه فنوتیپ‌ها باید محتاطانه در نظر گرفته‌شود زیرا نیاز به آنالیز بیماران بیشتری با میزان حذف‌های متداول کمتر وجود دارد تا بطور کامل شدت گسترش ناهنجاری‌ها درک شود. وجود حذف‌های غیرمعمول بر اهمیت ارزیابی حذف‌ها و همچنین درک عملکرد ژن‌های سرتاسر ناحیه 22q11.2 تاکید می‌کند تا نقش خود را در ناهنجاری‌های فردی و فنوتیپ کلی بیماری نشان دهد.

ژن‌های عامل ایجاد ناهنجاری‌های مادرزادی درناحیه 22q11.2

45 ژن کدکننده پروتئین‌های شناخته‌شده، هفت miRNA و10 ژن غیرکدکننده درناحیه 3مگابازی 22q11.2 نقشه‌برداری شده‌است. هم‌چنین وجود ژن‌های کدکننده و غیرکدکننده بیش‌تری در این ناحیه پیش‌بینی شده‌است. درمیان ژن‌هایی‌که در ناحیه LCR22A-B نقشه برداری شده‌اند، ژن TBX1 یک فاکتور رونویسی دارای دومنT را کُد می‌کند. این ژن بدلیل نقش عمده‌اش در جنبه‌های بالینی این اختلال، بسیار مورد توجه قرارگرفته‌است. در بیمارانی با نقص‌های مشابه افراد مبتلا به سندرم حذف 22q11.2، جهش‌های هتروزیگوت در ژنTBX1  شناسایی شده‌است. اینکه ازلحاظ زمانی قبل‌ از کشف جهش‌ها در بیماران، موش‌هایی با TBX1 غیرفعال ایجاد شده‌بودند، تاییدی بر این موضوع است. غیرفعال شدن یک آلل منجر به نقص‌های قلبی عروقی خفیف می‌شود، اما غیرفعال شدن هردو آلل علاوه بر نقص‌های قلبی عروقی، منجر به شکاف کام، آپلازی غده تیموس و پاراتیروئید می‌شود. مجموعه‌ای از آلل‌ها با سطوح مختلف بیان TBX1 ایجاد شدند و مشخص شد که این ژن نسبت به تغییرات در تعداد نسخه بسیار حساس است، مانند آنچه که درصورت حذف یک آلل در انسان‌ها رخ می‌دهد. جالب توجه است که مشخص شد بافت‌ها و اندام‌های مختلف دارای درجات مختلفی از حساسیت به مقدارTBX1 هستند و نشان می‌دهد که شدت بیان متغیر آن (TBX1) می‌تواند تغییرات فنوتیپی را در بیماران توضیح دهد. علاوه‌براین، بیان بیش‌از حد TBX1 در انسان یا موش می‌تواند ازنظر ژنتیکی ناهنجاری‌های موجود در مدل‌های موشی دارای حذف را که حذفی معادل ناحیه LCR22A-B دارند، رفع کند. کشف TBX1 به‌ عنوان عامل اصلی ایجادکننده جنبه‌های بالینی سندرم حذف 22q11.2 امکان شناسایی مسیرهای ژنتیکی در بالادست و پایین دست ژن TBX1 را فراهم آورده‌است که این مسیرها برای رشد طبیعی جنین ضروری است.

علاوه‌بر TBX1، ژن دیگری نیز وجود دارد که ممکن است در نتایج بالینی سندرم حذف 22q11.2 نقش داشته باشد و ژن CRKL نامیده می‌شود.( CRK پروتوانکوژن و یک پروتئین آداپتور است.) CRKL در ناحیه LCR22C-D نقشه‌برداری شده‌است و یک پروتئین آداپتور سیتوپلاسمی را کُد می‌کند که در سیگنال‌دهی فاکتور رشد دخیل است. CRKL برای رشدونمو تیموس، غدد پاراتیروئید، قوس آئورت و قلب مورد نیاز است. جالب است که غیرفعال شدن هردو آلل CRKL در موش منجر به ایجاد نقائص مشابه موش‌های دارای جهش فقدان عملکرد درحالت آمورف (null allele) می‌شود. موش‌هایی که دارای یک آلل غیرفعال TBX1 و CRKL هستند دارای اختلالات یکسانی با بیماران مبتلا به سندرم حذف 22q11.2 می‌باشند و نیز تاییدی براین باور است که دو ژن در یک مسیرژنتیکی یکسان عمل می‌کنند.

علاوه‌بر ژن‌های کدکننده، ژن‌های غیرکدکننده مانند miRNAها نیز ممکن است در ایجاد سندرم حذف 22q11.2 دخیل باشند.

ترجمه: مهدیه صابری 

مطالعه صدها مطلب علمی در حوزه بیولوژی

آرشیو جدیدترین خبرهای روز دنیای بیولوژی