مطالب
سلول‌های T تنظیمی (تنظیم‌کننده)
سلول‌های T تنظیم‌کننده که قبلاً به عنوان سلول‌های T سرکوب‌کننده شناخته می‌شدند، انواعی از سلول‌های T هستند که سیستم ایمنی را تعدیل می‌کنند و از بیماری‌های خود ایمنی جلوگیری می‌کنند. این سلول‌ها با شناخت آنتی‌ژن‌های سطحی سلول‌های بدن، از ایجاد واکنش دفاعی نسبت به آنها جلوگیری می‌کنند.
این سلول‌ها سرکوب‌گر واکنش‌های بیش از حد و شدید در سیستم ایمنی هستند و به طور کلی القا و تکثیر سلول‌های T دیگر را کاهش می‌دهند. آنتی‌ژن‌های سطحی سلول‌های تنظیم‌کننده شامل نشانگرهای CD4، FOXP3 و CD25 می‌باشد و تصور می‌شود که از منشا مشابه‌ای با سلول‌های CD4+ ساده مشتق شده باشند.
از آنجایی که سلول‌های T کشنده CD4 و CD25 را نیز بیان می‌کنند، تشخیص موثر سلول‌های تنظیم کننده از CD4+ کشنده بسیار دشوار است و این موضوع مطالعه آنها را دشوار می‌کند. قابل ذکر است که سلول‌های T کشنده انواعی از سلول‌های T هستند که در ایمنی سلولی نقش دارند.
تحقیقات نشان داده است که فاکتور رشد تبدیل کننده سیتوکین بتا (TGF-β) برای تمایز سلول‌های تنظیم کننده از سلول‌های CD4+ ساده ضروری است و در حفظ هموستاز سلول‌های تنظیم کننده مهم است. به بیان ساده می‌توان ارتباط مشخصی میان سلول‌های Tکشنده، تنظیم‌کننده و انواعی از فاکتورهای رشد در بدن انسان یافت.
مدل‌سازی‌های انجام شده بر روی موش‌ها نشان داده‌اند که بهره بردن از سلول‌های تنظیم‌کننده می‌تواند بیماری‌های خودایمنی و سرطان را درمان کند و پیوند اعضا و بهبود زخم را تسهیل نماید. از آن‌جا که یکی از اصلی‌ترین اثرات این سلول‌ها، سرکوب سیستم ایمنی بدن می‌باشد، ازدیاد بیش از حد آنها در محل تومورها عموما نشان از وخامت بیماری فرد دارد. تحقیقات ایمونوتراپی در حال مطالعه چگونگی استفاده از تنظیم این سلول‌ها در درمان سرطان است.
جمعیت‌شناسی
سلول‌های تنظیم کننده جزء سیستم ایمنی هستند که پاسخ‌های ایمنی سلول‌های دیگر را سرکوب می‌کنند. این یک “خود ارزیابی” مهم است که در سیستم ایمنی بدن برای جلوگیری از واکنش‌های بیش از حد، مانند آنچه در بیماری‌های خودایمنی شاهد هستیم، تعبیه شده است.
سلول‌های تنظیم‌کننده به اشکال مختلفی وجود دارند که شناخته‌شده‌ترین آنها نشانگرهای سلولی CD4، CD25 و FOXP3 را بیان می‌کنند. این سلول‌های تنظیم‌کننده با سلول‌های T کمکی متفاوت هستند. سلول‌های T کمکی دسته دیگری از سلول‌های T هستند که به نوعی فرمانده ایمنی سلولی در بدن ما محسوب می‌شوند و بر فعالیت سایر اجزا نظارت مستقیم و فعال دارند.
یکی دیگر از زیرمجموعه‌های تنظیم کننده سلول‌هایT، سلول‌های Treg17 هستند. سلول‌های T تنظیمی در خاموش کردن پاسخ‌های ایمنی پس از از بین بردن موفقیت آمیز ارگانیسم‌های مهاجم و همچنین در جلوگیری از خودایمنی نقش دارند.
این سلول‌ها، تنظیم‌کننده «طبیعی» نیز نامیده می‌شوند تا آنها را از جمعیت‌های سلول T «سرکوبگری» که در شرایط آزمایشگاهی تولید می‌شوند متمایز کنند.
عملکرد
سیستم ایمنی باید بتواند بین سلول‌های خودی و غیرخودی تمایز قائل شود. هنگامی که این تمایز خودی/غیرخودی با شکست مواجه شود، سیستم ایمنی سلول‌ها و بافت‌های بدن را از بین می‌برد و در نتیجه باعث ایجاد بیماری‌های خودایمنی می‌شود. سلول‌های T تنظیمی به سرکوب فرایندهایی می‌پردازند که منجر به بیماری‌های خودایمنی می‌شوند. نقش حیاتی سلول‌های T تنظیم‌کننده در سیستم ایمنی در سندرم خودایمنی شدید که از کمبود ژنتیکی در سلول‌های T تنظیمی ناشی می‌شود، مشهود است.
مکانیسم مولکولی که توسط آن سلول‌های T تنظیمی فعالیت خود را اعمال می‌کنند به طور قطعی مشخص نشده است و موضوع تحقیقات بسیاری است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نتایج متفاوتی در مورد نیاز به تماس سلول به سلول برای انجام وظیفه این سلول‌ها ارائه کرده‌اند. موارد زیر برخی از مکانیسم‌های پیشنهادی در سرکوب فعالیت بیش از حد سیستم ایمنی را نشان می‌دهد:
- سلول‌های T تنظیمی تعدادی سیتوکین مهاری تولید می‌کنند. تعدادی از آنها عبارتند از TGF-β، اینترلوکین 35، و اینترلوکین 10. همچنین به نظر می‌رسد که سلول‌های T تنظیمی می‌توانند سلول‌های دیگر را برای بیان اینترلوکین-10 تحریک کنند.
- سلول‌های T تنظیمی می‌توانند Granzyme B تولید کنند که به نوبه خود می‌تواند آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده) سلول‌های Tکشنده را القا کند.
- برهمکنش مستقیم با سلول‌های دندریتیک (یکی دیگر از انواع سلول‌های دخیل در ایمنی بدن) و القای ایندول آمین 2،3-دی اکسیژناز، ماده‌ای که سرکوب کننده سیستم ایمنی می‌باشد.
- سیگنال‌دهی از طریق اکتوآنزیم‌های CD39 و CD73 با تولید آدنوزین سرکوب کننده سیستم ایمنی.
- مکانیسم کنترل دیگر از طریق حلقه بازخورد اینترلوکین2 است. سلول‌های T فعال‌شده با آنتی‌ژن اینترلوکین2 تولید می‌کنند که سپس بر روی گیرنده‌های اینترلوکین2 روی سلول‌های T تنظیمی عمل می‌کند و به آنها پیام می‌دهد که فعالیت بالای سلول‌های T کشنده در منطقه رخ می‌دهد، و در نتیجه آنها یک پاسخ سرکوب‌کننده علیه این سلول‌های T کشنده ایجاد می‌کنند. درواقع این یک بازخورد منفی است تا اطمینان حاصل شود که واکنش بیش از حد اتفاق نمی‌افتد. اگر عفونت واقعی وجود داشته باشد سایر عوامل التهابی، سرکوب را کاهش می‌دهند.
- مکانیسم اصلی سرکوب توسط سلول‌های T تنظیمی از طریق جلوگیری از تحریک همزمان از طریق گیرنده CD28 بر روی سلول‌های T موثر توسط عمل مولکول CTLA-4 است.
سلول‌های تنظیم‌کننده القایی
سلول‌های تنظیم کننده القایی و سلول‌های تنظیم‌کننده طبیعی (که پیشتر درباره آنها صحبت کردیم) عملکرد مشابهی دارند، اخیراً نشان داده شده است که سلول‌های القایی یک زیرمجموعه تنظیم‌کننده ضروری هستند که سلول‌های تنظیم‌کننده طبیعی را تا حدی پاسخ‌های نظارتی تکمیل می‌کنند. از بین بردن این سلول‌ها در موش‌ها منجر به التهاب و کاهش وزن شدید در آنها شده است. سهم سلول‌های تنظیم‌کننده طبیعی در مقابل سلول‌های القایی در حفظ ایمنی ناشناخته است، اما هر دو مهم هستند. تفاوت‌های اپی ژنتیکی بین سلول‌های طبیعی و القایی مشاهده شده است که اولی بیان FOXP3 بیشتر و همچنین دی متیلاسیون وسیع‌تری دارد.
محیط روده کوچک سرشار از ویتامین A است و محل تولید اسید رتینوئیک است. اسید رتینوئیک و TGF تولید شده توسط سلول‌های دندریتیک در این ناحیه سیگنال تولید سلول‌های T تنظیمی را می‌دهند.
ویتامین A و TGFبتا، تمایز سلول‌های T را به سلول‌های T تنظیمی افزایش می‌دهند. محیط روده می‌تواند منجر به ایجاد سلول‌های T تنظیمی خاصی شود که برخی از آنها گیرنده CD161 لکتین مانند را بیان می‌کنند و برای حفظ یکپارچگی سد با تسریع بهبود زخم تخصص دارند.
اخیراً نشان داده شده است که سلول‌های T تنظیم‌کننده انسانی را می‌توان از دسته‌های خاصی از سایر سلول‌های T کمک‌کننده ایجاد کرد.
بیماری‌های مرتبط
یک سوال مهم در زمینه ایمونولوژی این است که چگونه از سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی توسط سلول‌های T تنظیم‌کننده جلوگیری می‌شود چرا که سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی در بیماری‌های عفونی به ضعف بدن در برابر میکروارگانیسم‌های بیماریزا می‌انجامد. فرضیه‌های کنونی نشان می‌دهند که پس از مواجهه با میکروارگانیسم‌های عفونی، فعالیت سلول‌های T تنظیم‌کننده ممکن است به‌طور مستقیم یا غیرمستقیم توسط سایر سلول‌ها کاهش یابد تا از بین بردن عفونت تسهیل شود.
شواهد تجربی از مدل‌‌سازی در موش‌ها نشان می‌دهد که برخی از عوامل بیماریزا ممکن است با افزایش بیش از حد فعالیت سلول‌های تنظیم‌کننده، منجر به ضعف سیستم ایمنی بدن در برابر خودشان شوند. به عنوان مثال، گزارش شده است که فعالیت سلول‌های T تنظیمی در چندین زمینه عفونی، مانند عفونت‌های رتروویروسی (که شناخته شده‌ترین آنها HIV است)، عفونت‌های مایکوباکتریایی (مانند سل)، و عفونت‌های انگلی مختلف از جمله لیشمانیا افزایش می‌یابد.
سلول‌های تنظیم‌کننده نقش اصلی را در طول عفونت HIV ایفا می‌کنند. آنها سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند، بنابراین التهاب را کاهش می‌دهند، اما این امر به طور همزمان پاکسازی ویروس توسط پاسخ ایمنی سلولی را مختل می‌کند و به این ترتیب فضا را برای بیماری‌زایی بیشتر ویروس آماده می‌کنند. علاوه بر این، سلول‌های تنظیم‌کننده می‌توانند توسط HIV آلوده شوند و مستقیما باعث ازدیاد آنها در بدن شوند؛ بنابراین، سلول‌های تنظیم‌کننده به عنوان اهدافی برای تحقیقات درمان HIV مورد بررسی قرار می‌گیرند. برخی از استراتژی‌های کاهش سلول تنظیم‌کننده در پستانداران غیرانسانی آزمایش شده‌اند و نشان داده‌اند که باعث افزایش پاسخ‌های سلولی خاص می‌شوند.
تحقیقات هم‌اکنون برای روشن شدن ارتباط این سلول‌های تنظیم‌کننده با بیماری‌هایی چون لیشمانیوز احشایی، لنفوم غیرهوچکین و التهاب‌های عصبی ادامه دارد.
این سلول‌ها در عدم ایجاد در مادران باردار نسبت به جنین داخل رحمشان نیز دخالت دارد. مطالعات جدید حاکی از این است که این نقش در صورتی که مادر باردار به فشار خون مبتلا گردد مختل می‌شود.
اکثر تومورها یک پاسخ ایمنی را در میزبان ایجاد می‌کند که با واسطه آنتی ژن‌های تومور ایجاد می‌شود، به این ترتیب بدن تومور را از سایر سلول‌های غیرسرطانی متمایز می‌کند. این موضوع باعث می‌شود که تعداد زیادی از لنفوسیت‌های نفوذ کننده تومور (TILs) در محیط تومور یافت شوند. اگرچه کاملاً مشخص نیست، تصور می‌شود که این سلول‌ها، سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهند و بنابراین رشد تومور را کند یا متوقف می‌کنند. با این حال، این فرآیند پیچیده است زیرا به نظر می‌رسد سلول‌های تنظیم‌کننده با تعدادی بیش از حد انتظار به فضای تومورها وارد می‌شوند.
اگرچه در ابتدا تصور می‌شد که سطوح بالای TILs در تعیین پاسخ ایمنی در برابر سرطان مهم است، اما اکنون ثابت شده است که نسبت سلول‌های تنظیم‌کننده به سلول‌های کشنده در محیط تومور عاملی تعیین‌کننده در موفقیت پاسخ ایمنی در برابر سرطان است.
سطوح بالای سلول‌های تنظیم‌کننده درمحیط تومور با شدت بیشتر بیماری در بسیاری از سرطان‌ها مانند سرطان تخمدان، پستان، کلیه و پانکراس همراه است. این نشان می‌دهد که سلول‌های تنظیم‌کننده سلول‌های T موثر را سرکوب می‌کنند و از پاسخ ایمنی بدن در برابر سرطان جلوگیری می‌کنند.
با این حال، در برخی از انواع سرطان عکس این موضوع صادق است و سطوح بالای سلول‌های تنظیم‌کننده با پیش آگهی مثبت همراه است. این روند در سرطان‌هایی مانند کارسینوم کولورکتال و لنفوم فولیکولار دیده می‌شود. این می‌تواند به دلیل توانایی سلول‌های تنظیم‌کننده در سرکوب التهاب عمومی باشد که به تحریک تکثیر سلولی و متاستاز معروف است. این اثرات متضاد نشان می‌دهد که نقش سلول‌های تنظیم‌کننده در ایجاد سرطان به شدت به نوع و محل تومور بستگی دارد.
اگرچه هنوز کاملاً مشخص نیست که چگونه سلول‌های تنظیم‌کننده به محیط تومور منتقل می‌شوند، احتمالاً کموتاکسی توسط تولید کموکاین‌ها توسط تومور هدایت می‌شود. نفوذ سلول‌های تنظیم‌کننده به محیط تومور با اتصال گیرنده کموکاین CCR4، که بر روی سلول‌های تنظیم‌کننده بیان می‌شود، تسهیل می‌شود. گسترش سلول‌های تنظیم‌کننده در محل تومور همچنین می‌تواند افزایش سطح سلول های تنظیم‌کننده را توضیح دهد. سیتوکین و TGF-β باعث تمایز و گسترش سلول‌های تنظیم‌کننده می‌شود.
به طور کلی، کاهش سلول‌های تنظیم‌کننده در مدل‌های حیوانی، اثربخشی بیشتر درمان‌های ایمونوتراپی را نشان داده است.
خصوصیات مولکولی
در ارتباط با خصوصیات مولکولی این سلول‌ها، به طور خلاصه می‌توان به نکات زیر اشاره کرد:
- مشابه سایر سلول‌های T، سلول‌های T تنظیمی در تیموس رشد می‌کنند.
- بیان ژن FOXP3 برای رشد سلول‌های T تنظیمی مورد نیاز است و به نظر می‌رسد یک برنامه ژنتیکی را کنترل می‌کند که سرنوشت این سلول را مشخص می‌کند.
- به نظر می‌رسد که جمعیت کوچکی از سلول‌های T تنظیمی بیان‌کننده CD8+ FOXP3 محدود شده با کلاس I نیز وجود دارد. این سلول‌های CD8+ T بیان‌کننده FOXP3 به نظر نمی‌رسد در افراد سالم عملکردی داشته باشند، اما در حالت‌های بیماری خودایمنی با تحریک گیرنده سلول T برای سرکوب پاسخ‌های ایمنی با واسطه IL-17 القا می‌شوند.
- برخلاف سلول‌های T معمولی، سلول‌های T تنظیمی IL-2 تولید نمی‌کنند.
- سلول‌های T تنظیمی حدود 5-10٪ از زیرجمعیت سلول‌های T بالغ CD4 + را در موش و انسان تشکیل می‌دهند، در حالی که حدود 1-2٪ از این سلول‌ها را می‌توان در خون کامل اندازه گیری کرد.
- علاقه زیادی به شناسایی نشانگرهای سطح سلولی وجود دارد که به طور منحصر به فرد و به طور خاص در تمام سلول‌های T تنظیم کننده بیان کننده FOXP3 بیان می‌شوند. با این حال، تا به امروز چنین مولکولی شناسایی نشده است.
- شناسایی این سلول‌ها به دنبال فعال‌سازی سلولی چالش برانگیز است.
- نشان داده شده است که این سلول‌ها را می توان با استفاده از روش نشانگر ناشی از فعال سازی با بیان CD39 در ترکیب با بیان مشترک CD25 و OX40 (CD134) که سلول‌های اختصاصی آنتی ژن را به دنبال تحریک 24-48 ساعته با آنتی ژن تعریف می کنند، شناسایی کرد.
- علاوه بر جستجو برای نشانگرهای پروتئینی جدید، روش متفاوتی برای تجزیه و تحلیل و نظارت دقیق‌تر سلول‌های تنظیم‌کننده در مقالات شرح داده شده است. این روش بر اساس آنالیز متیلاسیون DNA است.
- شواهد اخیر نشان می‌دهد که ماست سل‌ها ممکن است واسطه‌های مهم تحمل محیطی وابسته به Treg باشند.
Epitopes
اپی توپ ها
اپی توپ‌های تنظیمی سلول در سال 2008 کشف شد و شامل توالی‌های خطی اسیدهای آمینه موجود در آنتی بادی‌های مونوکلونال و ایمونوگلوبولین‌های مختلف است.
کاربردهای بالقوه اپی توپ‌های سلول T تنظیمی شامل تحمل به پیوند، داروهای پروتئینی، درمان‌های انتقال خون، و دیابت نوع I و همچنین کاهش پاسخ ایمنی برای درمان آلرژی است.
کمبود ژنتیکی
جهش‌های ژنتیکی در ژن کد کننده FOXP3 هم در انسان و هم در موش بر اساس بیماری ارثی ناشی از این جهش‌ها شناسایی شده است. این بیماری بارزترین شواهد را نشان می‌دهد که سلول‌های T تنظیمی نقش مهمی در حفظ عملکرد طبیعی سیستم ایمنی دارند. انسان‌های دارای جهش در FOXP3 از یک اختلال خودایمنی شدید و به‌سرعت کشنده به نام اختلالات ایمنی، پلی‌اندوکرینوپاتی، سندرم انتروپاتی X-linkedIPEX رنج می‌برند.
سندرم IPEX با ایجاد خودایمنی سیستمیک شدید در سال اول زندگی مشخص می‌شود که منجر به سه گانه رایج اسهال آبکی، درماتیت و درگیری غدد درون ریز می‌شود که بیشتر به عنوان دیابت ملیتوس وابسته به انسولین دیده می‌شود. اکثر افراد دارای پدیده‌های خودایمنی دیگری از جمله همولیتیکانمی کومبس مثبت، ترومبوسیتوپنی خودایمنی، نوتروپنی خودایمنی و نفروپاتی لوله‌ای هستند. اکثر مردان مبتلا در سال اول زندگی به دلیل اختلالات متابولیک یا سپسیس می‌میرند. یک بیماری مشابه نیز در یک موش جهش یافته FOXP3 خود به خودی به نام “اسکورفی” مشاهده شده است.
مترجم: شقایق مرتاضی
مطالعات بیشتر در بخش راهنمای علمی سایت
مطالعه صدها مطلب علمی در حوزه بیولوژی
آرشیو جدیدترین خبرهای روز دنیای بیولوژی
