اخبار بیولوژی, اخبار علمی
راه جدیدی برای تولید داروهای بدون عوارض جانبی – برای درمان چاقی، درد، پوکی استخوان و اختلالات عصبی
محققان روش جدیدی را برای فعال کردن گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G از داخل سلول‌ها کشف کردند. این روش راه جدیدی برای تولید داروهای بدون عوارض جانبی میباشد.
این تیم مولکولی به نام PCO371 را شناسایی کردند که با ناحیه درون سلولی یک GPCR خاص تعامل دارد و رویکردی امیدوارکننده برای درمان شرایطی مانند چاقی، درد، پوکی استخوان و اختلالات عصبی ارائه می‌کند.
آیا تا به حال فکر کرده‌اید که چگونه داروها به اهداف خود می‌رسند و عملکرد خود را در بدن ما انجام می‌دهند؟ اگر یک مولکول دارو یا یک لیگاند یک پیام باشد، صندوق ورودی معمولاً یک گیرنده در غشای سلولی است. یکی از این گیرنده‌ها که در انتقال سیگنال‌های مولکولی نقش دارد، گیرنده جفت‌شده با پروتئین G (GPCR) است.
حدود یک سوم داروهای موجود با کنترل فعال شدن این پروتئین کار می‌کنند. محققان ژاپنی اکنون روش جدیدی را برای فعال کردن GPCR با ایجاد تغییر شکل در ناحیه داخل سلولی گیرنده نشان می‌دهند. این فرآیند جدید می‌تواند به محققان در طراحی داروهایی با عوارض جانبی کمتر یا بدون عوارض کمک کند.
اگر غشای سلولی مانند یک ساندویچ کوکی Oreo باشد، GPCR مانند یک مار است که هفت قسمت آن در داخل و خارج از سطح ساندویچ کوکی حرکت می‌کند. حلقه‌های خارج سلولی صندوق ورودی پیام‌ها هستند.
هنگامی که یک مولکول پیام به سمت خارج سلولی گیرنده متصل می‌شود، باعث تغییر شکل شده و پروتئین‌های G و پروتئین ß-arrestin متصل به سمت داخل سلولی گیرنده را فعال می‌کند. مانند یک رله مولکولی، اطلاعات از پایین دست عبور می‌کند و بر فرآیندهای مختلف بدن تأثیر می‌گذارد. این گونه است که ما می‌بینیم، بو می‌کنیم و می‌چشیم، و درنتیجه حسی از نور، بویایی و پیام‌های چشایی داریم.
اگر داروهایی که بر روی GPCRها اثر می‌گذارند، مسیرهای سیگنال‌دهی متعدد را به جای یک مسیر هدف خاص فعال کنند، عوارض جانبی نامطلوب ایجاد می‌کنند.
به همین دلیل است که توسعه دارو بر فعال کردن مسیرهای سیگنال مولکولی خاص در سلول‌ها متمرکز است. فعال کردن GPCR از داخل سلول به جای خارج از سلول می‌تواند یکی از راه‌های دستیابی به این ویژگی باشد. اما تاکنون هیچ مدرکی دال بر فعال شدن مستقیم تنها سمت داخل سلولی GPCRها، بدون شروع از سمت خارج سلولی وجود نداشت
تیمی از محققان به سرپرستی Osamu Nureki، استاد دانشگاه توکیو، یک حالت فعال‌سازی گیرنده جدید GPCR مرتبط با متابولیسم استخوان به نام گیرنده هورمون پاراتیروئید انسانی نوع 1 (PTH1R) را بدون انتقال سیگنال از خارج سلولی کشف کردند.
مطالب مرتبط:
- دارویی جدید، نویدبخش کاهش نارسایی قلبی
- تکنیک طراحی دارو یا Drug delivery
- داروهای بیوسیمیلار (Biosimilar)
- ترکیب برخی داروها با ایبوپروفن، می‌تواند بصورت دائمی به کلیه‌ها آسیب برساند.
Kazuhiro Kobayashi، دانشجوی دکترا و نویسنده این مطالعه می‌گوید: درک مکانیسم مولکولی ما را قادر می‌سازد داروهای بهینه طراحی کنیم. چنین دارویی “یک درمان امیدوارکننده برای پوکی استخوان” ارائه می‌دهد.
Kobayashi از زمانی که در مقطع کارشناسی تحصیل کرده بود، در مورد تشکیل استخوان در مدل‌های حیوانی تحقیق می‌کرد. او می‌گوید: «درمان‌های پوکی استخوان که PTH1R را هدف قرار می‌دهند، نیاز به دوز دقیق دارند، محدودیت‌های مسیر تجویز دارند، و هنوز هیچ جایگزین بهتری برایشان وجود ندارد. این موضوع باعث شد تا تیم آن‌ها به دنبال استراتژی‌های طراحی بهتر دارو با هدف قرار دادن گیرنده هورمون پاراتیروئید باشند.
برای درک عملکرد از طریق ساختار، آن‌ها از میکروسکوپ کرایو الکترونی استفاده کردند و ساختار سه بعدی پروتئین PTH1R و G متصل به مولکول پیام را نشان دادند. این تیم یک مولکول پیام غیرپپتیدی به نام PCO371 را سنتز کردند که به ناحیه داخل سلولی گیرنده متصل می‌شود و مستقیماً با زیر واحدهای پروتئین G تعامل دارد. به عبارت دیگر PCO371 پس از ورود به سلول، گیرنده را فعال می‌کند.
ساختار PTH1R متصل به PCO371 می‌تواند به طور مستقیم و پایدار سمت داخل سلولی PTH1R را تعدیل کند. و از آن‌جا که PCO371 فقط پروتئین G را فعال می‌کند و نه ß-arrestin، عوارض جانبی ایجاد نمی‌کند.
این ویژگی حالت اتصال و فعال‌سازی گیرنده آن را به یک کاندید مناسب برای داروهای بالقوه مبتنی بر مولکول‌های کوچک برای GPCRهای کلاس B1، مانند PTH1R، که در حال حاضر فاقد لیگاندهای دارویی خوراکی هستند، تبدیل می‌کند. چنین داروهایی می‌توانند اثرات نامطلوب بر روی بیماران را کاهش دهند زیرا آن‌ها در مسیرهای مولکولی خاص عمل می‌کنند.
یافته‌های این مطالعه به “توسعه داروهای جدید برای اختلالاتی مانند چاقی، درد، پوکی استخوان و اختلالات عصبی کمک می‌کند.”
این مطالعه در مجله Nature منتشر شده است.
همچنین بخوانید:
مترجم: شقایق مرتاضی
