ترکیبات ضد سرطان برای درمان سرطان سلول B با هدف پاسخ دادن به استرس سلولی

محققان موسسه ویستار و همكاران دانشگاه نوتردام در حال توسعه تركیبات ضد سرطانی هستند كه مسیری از پاسخ استرس در شبکه آندوپلاسمی (ER) را هدف قرار می دهد كه در ایجاد میلوما چندگانه (MM) ، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لنفوم نقش دارد. این مطالعه امروز به صورت آنلاین در Molecular Cancer Therapyics ، مجله ای از انجمن آمریکایی تحقیقات سرطان منتشر شده است.

ER یک اندامک مهم در سلولهای ما است که بر کنترل کیفیت فولدینگ پروتئین در شرایط عادی نظارت می کند و با فعال سازی مکانیسم های خاص و مسیرهای سیگنالینگ مانند مسیر IRE-1 / XBP-1 به تجمع پروتئین های غلت خورده موجود در شرایط استرس زا پاسخ می دهد که باعث ایجاد یک حوادث ناگهانی شده و سلول ها را به شرایط طبیعی فیزیولوژیکی برمی گرداند.

انستیتوی ویستار و تیم های نوتردام در حال همکاری برای پیشبرد کلاس جدیدی از ترکیبات برای مهار پروتئین IRE-1 و جلوگیری از عملکرد مسیر IRE-1 / XBP-1 هستند که باعث زنده ماندن سلول های B بدخیم مانند MM و CLL می شود. سلول های مهارکننده های IRE-1 در حال توسعه توسط Hu و همکارانش فعالیت امیدوار کننده ای را در چندین مدل سرطان پیش بالینی نشان داده اند ، در مقایسه با سایر مهارکننده های IRE-1 تجاری که دارای توانایی متغیر و ناسازگار در انتخاب هدف سیگنالینگ استرس ER در شرایط in vitro و in vivo هستند.

به گفته دکتر Hu “ما با دقت بسیاری بازدارنده های منتشر شده از مسیر IRE-1 / XBP-1 را با بازدارنده های خود مقایسه کردیم. بررسی ها نشان می دهد که ترکیبات ما قابل اطمینان ترین بازدارنده های مولکول کوچک برای هدف قرار دادن این مسیر در سلول های بدخیم B هستند و بسیاری از دیگر بازدارنده های منتشر شده یا آزمایش شده دارای فعالیت اثرات سو خارج از هدف است. “

این تیم توانایی مهار کننده های مختلف برای جلوگیری از فعالیت RNase IRE-1 را در لوله های آزمایش و درون سلول اندازه گیری کرد. مولکولهایی با بهترین عملکرد از نظر سمیت سلولی در برابر MM ، CLL و لنفوم هر دو به عنوان عوامل منفرد و در ترکیب با بازدارنده های مسیر PI3K / AKT که به عنوان درمان هدفمند برای این بدخیمی ها استفاده می شود ، مورد بررسی قرار گرفتند.

دو بازدارنده توسعه یافته توسط تیم ، B-I09 و D-F07 ، بیشترین و طولانی ترین فعالیت مهاری را در غلظت های پایین نشان دادند.

برای بهبود ویژگی ضد تومور این ترکیبات ، هو و همکارانش از ویژگی سلولهای تومور استفاده کردند. از آنجا که سلولهای تومور معمولاً از پراکسید هیدروژن هیدروژن (H2O2) بالاتر از سلولهای طبیعی تولید می کنند ، محققان مهارکننده های جدیدی را که با قفس های بورونات اصلاح شده اند ، طراحی و سنتز و آزمایش کرده اند ، که به سطح بالای H2O2 نیاز دارند تا متعاقباً فعالیت بازدارندگی آنها به سمت IRE-1 روشن شود.