ترکیبات تخریب‌کننده پروتئین، مولکول‌های بیماری را در خارج از سلول هدف قرار میدهند.

این رویکرد جدید میتواند راه‌هایی برای مبارزه با بیماری آلزایمر، سرطان و عفونت‌های باکتریایی ارائه دهد.یک استراتژی دارویی باعث میشود سلول‌ها، پروتئین‌های بیماری زا را با زباله‌های خود دفع کنند. اما این مفهوم، که شامل برچسب زدن مشکل سازان با مولکولی است که آنها را به فشرده کننده زباله سلول هدایت میکند، فقط روی پروتئین‌های نامطلوب درون سلول‌ها کار کرده است.در حال حاضر، محققان سه تکنیک مرتبط با هم برای نشان دادن پروتئین‌های آسیب رسان خارج سلولی ایجاد کرده و آنها را به داخل آورده و به طور مشابه حذف میکنند.این پیچ و تاب میتواند منجر به درما‌ن‌های جدیدی برای بیماری‌هایی از بیماری‌های خود ایمنی تا عفونت‌های باکتریایی شود.

Carolyn Bertozzi شیمیدان در دانشگاه استنفورد میگوید: آخرین پیشرفت‌ها درهای جدیدی را برای هدف قرار دادن ترکیبات مختلف باز میکند.

اولین درها، برای پروتئین‌های درون سلولی، در سال 2001 باز شد. محققان به سرپرستی Craig Crews، بیوشیمی دانشکده ییل، ​​از طراحی مولکول‌های دو قسمتی به نام Chimeraخبر دادند که یک سر آن به پروتئین سرطانی درون سلولی موسوم به METAP2 متصل میشود. انتهای دیگر، پروتئینی به نام E3 ubiquitin ligase را احضار میکند که یک برچسب شیمیایی به METAP2 اضافه میکند و آن را برای تخریب توسط پروتئازوم، بازیافت کننده اصلی پروتئین سلول علامت گذاری میکند.تکنیک Crews که به PROTACs معروف است، همراه با شاخه‌های فرعی محبوبیت زیادی پیدا کرده است و میلیاردها دلار از سرمایه گذاری‌های شرکتهای دارویی به منظور تخریب پروتئین‌های درون سلولی درگیر در طیف وسیعی از بیماری‌ها، افزایش یافته است.بر اساس تجزیه و تحلیل آوریل در Nature Reviews Drug Discovery، هجده تجزیه کننده پروتئینی در حال آزمایش یا نزدیک به آزمایشات بالینی هستند. برخی از داروهای قبلاً تأیید شده، مانند تالیدومید، به همان شیوه عمل کرده‌اند.

Alessio Ciulli  بیوشیمیست در دانشگاه داندی  توضیح میدهد که برخلاف داروهای معمولی که محل فعال پروتئین بیماری را مسموم میکنند، داروهای PROTAC پروتئین‌ها را به طور کامل حذف میکنند. این می تواند تأثیرات طولانی مدت‌تری به تخریب کننده وارد کند و به طور بالقوه به آنها اجازه دهد پروتئین های “غیرقابل درمان” را با اتصال به هر نقطه از مولکول غیر فعال کنند، به جای اینکه یک سایت فعال را هدف قرار دهند.

با این وجود، PROTAC ها محدودیت‌هایی دارند. Bertozzi  میگوید: نکته مهم این است که حدود 40 درصد از پروتئین‌های بدن خارج از سلول ها  در سطح خود، در جریان خون یا در ماتریکس خارج سلولی کار میکنند.با استفاده از روشهای جدید، این پروتئینها نیز به اهداف قابل توجهی برای تجزیه کننده تبدیل میشوند. در آگوست 2020 ، . Bertozzi و همکارانش در مورد LYTACs یا chimerهای هدف گیرنده لیزوزوم گزارش دادند. این مولکولها یک پروتئین هدف خارج سلولی و یک گیرنده سطح سلولی را که پروتئین را به داخل سلول میکشاند و به لیزوزوم، یک فشرده کننده زباله مسئول تخریب پروتئینهای خارج سلولی، متصل میکند.   اما LYTACs ، مانند PROTACs ، در همه بافتها عمل میکنند، نه بافتهای خاص، که خطر عوارض جانبی را افزایش میدهد. امکانات جدید امکان فعالیت آنها را به کبد، ارگان اصلی بدن برای تجزیه پروتئین‌ها محدود میکند. در تابستان 2020 ، طی چند هفته، گروه هایی به رهبری Bertozzi و محققان دیگر همه پیش چاپ هایی در مورد تجزیه کننده های پروتئینی خارج سلولی مورد هدف کبد ارسال کردند. Bertozziمی گوید: “این تصادفی نیست که آزمایشگاه های متعدد بر روی یک ایده به هم نزدیک شده اند.”

مقاله‌های مورد بررسی محققان در بهار امسال منتشر شد،یکی از محققان گزارش کرد: chimeraهایی ایجاد شده اند که به گیرنده سطح سلول با فاکتور رشد متصل می شوند که معمولاً در تومورها جهش یافته و بیش از حد بیان می شود. chimera این پروتئین ها را به دومین شریک اتصال دهنده، گیرنده asialoglycoprotein (ASGPR) ، که به وفور در سلولهای کبدی وجود دارد ، منتقل میکند. گیرنده‌های گیر کرده به داخل سلول منتقل میشوند و به لیزوزوم فرستاده میشوند.

در 25 مارس در Nature Chemical Biology آنلاین، محققان یک استراتژی تقریباً یکسان را منتشر کردند.chimera های ایجاد شده توسط هر دو گروه بر روی آنتی بادی بسیار خاصی برای به دام انداختن پروتئین‌های هدف تکیه میکنند. گروه Bertozziپروتئین‌های خارج سلولی را با قطعات پروتئینی به نام پپتیدها مورد هدف قرار میدهد. قسمت دیگر chimera شامل سه مولکول قند است که ASGPR را متصل میکنند.

یک chimera مولکولی به هدایت پروتئین مربوط به بیماری به گیرنده‌ای کمک میکند که بسته را به داخل سلول کبدی هدایت میکند، جایی که پروتئین جویده میشود.

آنتی بادی‌ها مولکول‌های بزرگی هستند که تولید آنها معمولاً گران است و باید به صورت داخل وریدی منتقل شوند. پپتیدها همچنین باید توسط IV وارد بدن شوند و آنزیم‌های بدن میتوانند به سرعت آنها را از بین ببرند.گروهی از محققین chimera هایی ابداع کرده‌اند که این مشکلات را برطرف میکند. در 19 آگوست در Nature Chemical Biology بصورت آنلاین، تیم گزارش میدهد که با استفاده از گروه قند برای اتصال گیرنده ASGPR به پروتئین مورد نظر با استفاده از مولکولهای بسیار کوچکتر و شبیه دارو متصل شده است. سپس محققان در سلولها و موشها نشان دادند که چنین chimeraهایی میتوانند به طور انتخابی آنتی بادی‌ها یا سایتوکین‌ها، پروتئین‌های خارج سلولی را که باعث التهاب ناخواسته میشوند، تخریب کنند.

یکی از محققان میگوید: تجزیه پروتئین خارج سلولی برای درمان بیماریهای خود ایمنی و بیماریهای آمیلوئیدی مانند آلزایمر مناسب است، جایی که پروتئینهای سرکش در خارج از سلولها جمع میشوند.

ترجمه: غزل زارعی

منبع