القای پرفشاری خون در جوندگان

فهرست مطالب نمایش

مقدمه‌ای بر القای پرفشاری خون در جوندگان

پرفشاری خون یک بیماری مزمن قلبی عروقی است که با افزایش مداوم فشار خون مشخص می شود و یکی از عوامل اصلی خطر برای سکته مغزی، نارسایی قلبی، بیماری کلیوی و آترواسکلروز به شمار می آید.

با وجود این که اغلب در مراحل اولیه علائمی ندارد، به صورت خاموش ولی پیش رونده به رگ ها، قلب و اندام های مختلف آسیب وارد می کند. از نظر مکانیسمی، این بیماری نتیجه تعاملات پیچیده میان سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS)، مقاومت عروقی، فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک، اختلال عملکرد اندوتلیال و تعدیل سیستم ایمنی است.

برای بررسی علل و پیامد های افزایش فشار خون و همچنین ارزیابی داروهای ضد پرفشاری، محققین از مدل های گوناگون جوندگان استفاده می کنند. آن ها انواع این بیماری (ژنتیکی، هورمونی، نوروژنیک، حساس به نمک و ثانویه) را القا می کنند و بینش منحصر به فردی درباره آسیب شناسی آن ارائه می دهند.

در آزمایشگاه دانش بنیان ژنیران، ما دسترسی به مدل های معتبر و قابل تنظیم پرفشاری خون در جوندگان را همراه با پایش قلبی عروقی، آزمون های بیوشیمیایی و شاخص های آسیب شناسی بافتی فراهم می کنیم.

انواع روش های القای پرفشاری خون در جوندگان

رت مبتلا به پرفشاری خون خود به خودی

این مدل ژنتیکی پرفشاری خون اولیه است، به این معنا که بیماری بدون القای خارجی بروز می کند. این رت ها از 6 تا 8 هفتگی به طور طبیعی دچار افزایش فشار خون می شوند که در بزرگسالی به 180 تا 200 میلی لیتر جیوه می رسد.

مکانیسم

در این رت ها، فعالیت بیش از حد سیستم عصبی سمپاتیک، واکنش پذیری عروقی افزایش یافته، اختلال عملکرد اندوتلیال و هیپوتروفی زودهنگام قلبی دیده می شود. همچنین گرایش به مقاومت انسولین و سندرم متابولیک در آن ها وجود دارد که مشابه برخی ویژگی های پرفشاری اولیه در انسان است.

با افزایش سن، این حیوانات دچار آسیب اندام های هدف می شوند، از جمله این آسیب ها می توان به هیپروتروفی بطن چپ، آسیب گلومرولی و بازسازی عروق مغزی اشاره کرد. این ویژگی ها این مدل را برای مطالعه بلند مدت پیشرفت بیماری قلبی عروقی ناشی از پرفشاری خون، خطر سکته و نارسایی قلبی مناسب می سازد.

مزایا و محدودیت ها

مزایا

مدل ژنتیکی و غیر تهاجمی
پیشرونده و مزمن مانند بیماری انسانی
پرکاربرد و به خوبی مشخص شده

محدودیت ها

تنوع زیاد فنوتیپی بین کلونی ها
نبود زمان شروع دقیق (محدودیت در مداخلات مکانیکی )

پرفشاری خون القا شده با آنژیوتانسین

یکی از مدل های القایی پرکاربرد پرفشاری خون، تزریق مزمن آنژیوتانسین 2 است که عامل اصلی RAAS محسوب می شود. این مدل به سرعت فشار خون را افزایش می دهد و برای مطالعه التهاب عروقی، بازسازی عروق، استرس اکسیداتیو و آسیب کلیوی مناسب است.

آنژیوتانسین 2 از طریق مینی پمپ های اسمزی به صورت پیوسته تزریق شده و در عرض چند روز باعث ایجاد وضعیت پرفشاری مزمن می شود. این ماده با اتصال به گیرنده های AT1 باعث تنگی عروق، ترشح آلدوسترون، احتباس سدیم و فعال سازی سمپاتیک می شود. همچنین با القای سایتوکاین های پیش التهابی و مولکول های چسبنده، در آسیب عروقی و فیبروز اندام های انتهایی نقش دارد.

این مدل از قابلیت تنظیم بالایی برخوردار است. دوز های مختلف می توانند منجر به بروز فشار خون خفیف تا شدید شوند. همچنین امکان ترکیب آن با حذف ژنی (knockout) یا عوامل تحریکی اضافی (مانند رژیم پر نمک) برای بررسی های مکانیسمی وجود دارد.

مزایا و محدودیت ها

مزایا

القای سریع و قابل کنترل
مناسب برای مطالعات مکانیکی و مداخله ای
تقلید از پرفشاری خون وابسته به RAAS

محدودیت ها

نیاز به کاشت پمپ از طریق جراحی
محدود به دوره های کوتاه یا متوسط
تمام جنبه های پرفشاری اولیه را پوشش نمی دهد.

مدل DOCA-salt

مدل دئوکسی کورتیکوسترون-نمک، الگوی کلاسیکی از پرفشاری خون وابسته به حجم است و پرفشاری ثانویه ناشی از افزایش مینرالوکورتیکوئیدها (مانند هایپرآلدوسترونیسم) را شبیه سازی می کند.

در این مدل، یک کلیه حیوان برداشته می شود، سپس پلت DOCCA کاشته می شود و آب آشامیدنی حاوی نمک بالا به حیوان داده می شود. این ترکیب منجر به احتباس مایع، افزایش حجم خون و پرفشاری حساس به نمک می شود. همچنین با اختلال عملکرد اندوتلیال، بازسازی عروقی و فعال سازی التهاب همراه است.

موش های بیمار، طی سه تا چهار هفته دچار فشار خون شدید می شوند و همزمان هیپوتروفی قلبی، فیبروز کلیوی و گاهی تغییرات عروق مغزی نیز مشاهده می شود. این مدل به ویژه برای مطالعات آسیب شناسی اندوتلیوم و بیان ژن های حساس به نمک ارزشمند است.

مزایا و محدودیت ها

مزایا

فنوتیپ شدید و پایدار پرفشاری خون
مشابه پرفشاری خون اندوکرین و کلیوی
پاسخ مناسب به مسدودکننده های کانال کلسیم و آنتاگوسیت های گیرنده مینرالوکورتیکوئید

محدودیت ها

تهاجمی (نیاز به نفرکتومی)
احتمال تداخل با آسیب کلیوی
نامناسب برای همه ی سویه ها ( وابستگی به نمک)

پرفشاری القا شده با L-NAME

ماده L-NAME (Nω-nitro-L-arginine methyl ester) مهار کننده سنتاز نیتریک اکسید (NOS) است. با مهار تولید نیتریک اکسید درون زاد، باعث تنگی عروق سیستمیک و افزایش پایدار فشار خون می شود.

مکانیسم

L-NAME از طریق آب آشامیدنی یا تزریق القا می شود. کاهش نیتریک اکسید که یک گشاد کننده عروقی مهم است، باعث سفتی عروق، افزایش مقاومت محیطی و گاه ایسکمی کلیوی می شود. در طول زمان، حیوانات فشار خون بالا، استرس اکسیداتیو عروقی و بازسازی قلبی نشان می دهند.

این مدل برای بررسی نارسایی اندوتلیال، استرس اکسیداتیو و مسیرهای وابسته به eNOSها بسیار کاربردی است. همچنین با مدل های ترکیبی مانند L-NAME+ رژیم پرنمک و یا L-NAME= آنژیوتانسین 2 نیز سازگار است.

مزایا و محدودیت ها

مزایا

ساده و بدون نیاز به جراحی
مرتبط با اختلال عملکرد اندوتلیال در انسان
پاسخ دهی به اهداکننده های NO و درمان های آنتی اکسیدانی

محدودیت ها

وابسته به رژیم غذایی و مصرف آب
ممکن است آسیب کلیوی مستقل از پرفشاری ایجاد کند
برای مدل سازی مراحل اولیه پرفشاری مناسب نیست

مدل دو کلیه- یک کلیپس (2K1C)

این مدل برای شبیه سازی پرفشاری خون کلیوی-عروقی استفاده می شود که شکلی از پرفشاری ثانویه ناشی از کاهش جریان خون کلیه است. در این مدل، یک کلیپس نقره ای یا پلاستیکی روی شریان یکی از کلیه ها قرار می گیرد تا جریان خون آن به طور نسبی مسدود گردد؛ در حالی که کلیه مقابل دست نخورده باقی می ماند.

مکانیسم

کلیه ایسکمیک، کاهش پرفیوژن را حس کرده و سیستم رنین-آنژیوتانسین را فعال می کند، که منجر به تنگی عروق سیستمیک و احتباس سدیم می شود. این وضعیت باعث افزایش فشار خون شده و با تغییرات هورمونی و ساختاری تداوم می یابد.

با گذشت زمان، حیوانات دچار هیپرتروفی بطن چپ، اسکلروز گلومرولی و علائم آسیب به اندام های هدف می شوند. این مدل برای ارزیابی داروهای هدف گیرنده محور RAAS و مطالع ارتباط متقابل عروقی-کلیوی ارزشمند است.